Документы и приказы: Первичный билиарный холангит. Взрослые. Клинические рекомендации 2026 -2028

Клинические рекомендации Первичный билиарный холангит Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: K74.3 Год утверждения (частота пересмотра): 2026 Пересмотр не позднее: 2028 ID: 1033_1 Возрастная категория: Взрослые Разработчик клинической рекомендации: Ассоциация ревматологов России, Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация, Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов», Российское общество по изучению печени, Российское общество профилактики неинфекционных заболеваний Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава России

Оглавление

Список сокращений.....................................................................................................................4 Термины и определения.............................................................................................................. 7

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или

состояний)...................................................................................................................................... 9

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) 9

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или

состояний).................................................................................................................................. 9

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или

состояний).................................................................................................................................11

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний

или состояний) по Меиедународной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем....................................................................................... 11

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или

состояний).................................................................................................................................12

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или

состояний)................................................... 14

1.6.1 Клинические проявления ПБХ...............................................................................14

1.6.2 ПБХ и другие иммуноопосредованные заболевания.........................................15

1.6.3 Особые формы П БХ ..................................................................................................21

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний),

медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики..22

2.1 Жалобы и анамнез............................................................................................................ 23

2.2 Физикальное обследование............................................................................................23

2.3 Лабораторные диагностические исследования......................................................... 24

2.3.1 Основные лабораторные показатели....................................................................24

2.3.2 Иммунологическая диагностика.......................................................................30

2.4 Инструментальные диагностические исследования................................................ 34

2.5 Иные диагностические исследования..........................................................................38

2.5.1 Морфологическая диагностика..................................................................................38

2.5.2 Диагностика в особых группах...................................................................................42

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапию,

диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения..................................................................................................47

3.1 Консервативное лечение...............................................................................................47

3.1.1 Немедикаментозное лечение................................................................................ 47

3.1.2 Лекарственное лечение............................................................................................48

3.1.3 Симптоматическое лечение.....................................................................................55

3.1.4 Консервативная терапия в особых группах.........................................................65

3.2 Хирургическое лечение................................................................................................... 75

3.2.1 Лечение портальной гипертензии..........................................................................75

3.2.2 Трансплантация печени...........................................................................................76

3.3 Иное лечение: экстракорпоральные методы..............................................................81

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские

показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов...............83

4.1 Реабилитация.................................................................................................................... 83

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и

противопоказания к применению методов профилактики.............................................. 83

5.1. Стратификация рисков прогрессирования и развития осложнений.................83

5.2 Наблюдение........................................................................................................................ 89

5.3 Профилактика................................................................................................................... 95

5.3.1 Профилактика П БХ ..................................................................................................95

5.3.2 Профилактика осложнений.....................................................................................95

6. Организация оказания медицинской помощи................................................................. 97

6.1 Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:..........97

6.2 Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:.............97

6.3 Показания к выписке пациента из медицинской организации................................97

6.4 Иные организационные технологии.............................................................................98

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход

заболевания или состояния)..................................................................................................... 98 Критерии оценки качества медицинской помощи............................................................. 99 Список литературы.................................................................................................................. 100

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических

рекомендаций............................................................................................................................ 161

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций..................... 168

Приложение АЗ. Справочные материалы, включая соответствие показаний к

применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата.......................... 171

Приложение Б. Алгоритмы действий врача.......................................................................175

Приложение В. Информация для пациента........................................................................180

Приложение Г1-Г1Ч. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты

состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях.............................. 183

Список сокращений

АГМА — антитела к гладким мышцам

АИЗ — аутоиммунные заболевания

АИЗП — аутоиммунные заболевания печени

АИГ — аутоиммунный гепатит

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АМА — антимитохондриальные антитела

АМА-М2 — антимитохондриальные антитела М2

АНА — антинуклеарные антитела

АСТ — аспартатаминотрансфераза

ВВ — варикозные вены

ВГН — верхняя граница нормы

ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза

ГК — глюкокортикоиды

ГЦР — гепатоцеллюлярный рак

ЖКБ — желчнокаменная болезнь

ИБ — иммуноблотинг

ИМТ — индекс массы тела

ИГХ — иммуногистохимический

ИСТ — иммуносупрессивная терапия

ИФА — иммуноферментный анализ

КИ — клиническое исследование

КТ — компьютерная томография

КР — клинические рекомендации

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

МНО — международное нормализованное отношение

МПКТ — минеральная плотность костной ткани

МРХПГ — магнитно-резонансная холангиопанкреатография

НГН — нижняя граница нормы

НРИФ — непрямая реакция иммунофлюоресценции обетихолевой кислотой

ОБП — органы брюшной полости

ОБХК — обетихолевая кислота

ОР — относительный риск

ОШ — отношение шансов

ПБХ — первичный билиарный холангит

ПБХ/АИГ(ПСХ) — первичный билиарный холангит с признаками аутоимунного гепатита (первичного склерозирующего холангита), вариантный (overlap, перекрестный) синдром

ПБЦ — первичный билиарный цирроз

ПГ — портальная гипертензия

ПСХ — первичный склерозирующий холангит

ПЭ — печеночная энцефалопатия

РКИ — рандомизированное клиническое исследование

ТП — трансплантация печени

ТЭ — транзиентная эластография (эластометрия печени методом транзиентной эластографии)

УДХК — урсодезоксихолевая кислота

УДД — уровень достоверности доказательств

УУР — уровень убедительности рекомендаций

УЗИ — ультразвуковое исследование

ХЛИА — хемилюминесцентный иммунный анализ

ЦП — цирроз печени

ЩФ — щелочная фосфатаза

ЭМД — экстракорпоральные методы детоксикации

APRI (АзрагШе Атто1гапзГега5е-1;о-Р1а1:е1е1: Кабо 1пбех) — индекс соотношения АСТ к тромбоцитам

AUROC — площадь под ЯОС-кривой

EASL (Еигореап Аззошабоп Гог Ше 81ис1у оГ *Ье Ыуег) — Европейская организация по изучению печени

FRAX (ТЬе РгасЬдге Шзк Аззеззтеп1 Тоо1) — инструмент оценки риска переломов

HLA (Ьитап 1еисосу1е апб§еп) — человеческий лейкоцитарный антиген

IAIHG (1п1егпаЦопа1 А иЫ ттипе Нераййз Огоир) — Международная рабочая группа по аутоиммунному гепатиту

IgG — иммуноглобулин О

IgM — иммуноглобулин М

ICAP (1п1егпаЦопа1 сопзепзиз оп АКА райегпз) — Международный консенсус по паттернам антинуклеарных антител

MELD (ТЬе Мобе1 Рог Еп<3-81:а§е Ыуег П1зеазе) — модель терминальной стадии заболевания печени

PAMP (раЛю^еп-аззоааШб то1еси1аг раИегпз) — молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами

PDH-E2/М2 — Е2-субъединица пируватдегидрогеназного комплекса

ИК (паШга! кШегз) — естественные киллеры

NKT-клетки — лимфоциты, экспрессирующие маркеры ]ЧК и Т-клеточные дифференцировочные антигены

Т1Р8 (1гапз)и§и1аг тггаЬерайс рогЮзузгегшс зЬиШ) — трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование

TLR (Щ11 Пке гесерЮгз) — го11-подобные рецепторы

Термины и определения

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — иммуновоспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, развивающееся преимущественно у генетически предрасположенных лиц, с широким спектром клинических проявлений, сопровождающееся повышением уровня аланинаминотрансфераз и аспартатаминотрансфераз, характеризующееся, как правило, повышением иммуноглобулина О и (или) гамма-глобулинов, наличием аутоантител и морфологическими признаками активного портального/лобулярного гепатита, имеющее преимущественно благоприятный ответ на иммуносупрессивную терапию и прогрессирующее течение в отсутствие лечения.

АМА-негативный ПБХ — заболевание, соответствующее критериям ПБХ при отсутствии в сыворотке крови антимитохондриальных антител.

Дуктопения (или синдром Исчезающих желчных протоков) — патологическое состояние, характеризующееся потерей междольковых желчных протоков в 50% и более портальных трактов, подтвержденное гистологическим заключением с оценкой не менее 11 портальных трактов.

Классический (или АМА-позитивный) первичный билиарный холангит — заболевание, соответствующее критериям ПБХ, при котором выявляются антимитохондриальные антитела.

Ответ на терапию — достижение целевых значений показателей в результате назначения лечения.

Первичный билиарный холангит (ПБХ) — аутоиммунное холестатическое заболевание печени, которое характеризуется наличием антимитохондриальных антител или специфических антинуклеарных антител, а по данным гистологического исследования —

негнойным гранулематозным лимфоцитарным холангитом мелких желчных протоков и дуктопенией.

Серонегативный ПБХ — заболевание, при котором наблюдаются лабораторные признаки холестаза и гистологические критерии ПБХ при отсутствии антимитохондриальных и специфических антинуклеарных антител (анти-зрЮО, анти-§р210).

Цветущие желчные протоки (Попе! йис* 1е$юп) — морфологический термин; очаговые поражения, характерные для ПБХ, включающие интенсивную воспалительную инфильтрацию и гибель желчных протоков.

Уровень достоверности доказательств — степень уверенности в том, что полученный эффект от применения медицинского вмешательства является истинным.

Уровень убедительности рекомендаций — степень уверенности в достоверности эффекта вмешательства и в том, что следование рекомендациям принесет больше пользы, чем вреда в конкретной ситуации.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе

заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или

состояний)

Первичный билиарный холангит (ГТБХ, прежнее название — первичный билиарный цирроз (ПБЦ)) [1] — это аутоиммунное холестатическое заболевание печени, которое характеризуется наличием антимитохондриальных антител (АМА) или специфических антинуклеарных антител (АНА), а по данным гистологического исследования — негнойным гранулематозным лимфоцитарным холангитом мелких желчных протоков и дуктопенией [2]. ПБХ отличает хроническое прогрессирующее течение с развитием фиброза, а в терминальной стадии — цирроза печени (ЦП) и печеночной недостаточности.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или

состояний)

Этиология и патогенез заболевания расшифрованы не полностью [3]. Важную роль играют генетические, эпигенетические, иммунологические факторы, а также факторы внешней среды [4]. На роль генетической предрасположенности указывает тот факт, что у каждого 20-го пациента с ПБХ наблюдается отягощенный семейный анамнез по заболеванию. Вероятность развития различной аутоиммунной патологии, в частности аутоиммунного тиреоидита, целиакии и склеродермии, выше как у больного ПБХ, так и его родственников. Несмотря на то что генетические факторы, очевидно, играют определенную роль в возникновении ПБХ, заболевание не является следствием единственной генетической мутации [5]. Предполагается наличие запускающего (триггерного) фактора у генетически восприимчивого индивидуума. Такими факторами могут быть курение, воздействие токсинов и инфекционных агентов, способных нарушить иммунологическую толерантность [3, 5]. Микробы могут выступать в качестве перекрестных антигенов и вызывать молекулярную мимикрию, инициируя аутоиммунные реакции против внутрипеченочных желчных протоков [4]. Полногеномный поиск ассоциаций (Оепоте- \\Тёе Аззошабоп 8бкбез — 0\УА8) выявил множество генов, отвечающих за восприимчивость к ПБХ как в человеческих лейкоцитарных антигенах (Ьитап 1еисосу1е апб§еп — НБА), так и в не-НЬА-локусах [6]. Показано, что у европейцев НЬА ЭКВ1*11 и НЬА-ОКВ1*13 обладают защитными свойствами по отношению к ПБХ [7].

В патогенез ПБХ вовлечена врожденная иммунная система, что подтверждается гранулематозным воспалением, гиперсекрецией провоспалительных цитокинов и иммуноглобулина М (IgM), повышением содержания NK- (па1ига1 кШегз — естественных киллеров) и 'NKT-клеток [8]. Молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (раШо§еп-аззос1а1;ес1 то1еси1аг райегпз — PAMP), могут связываться с 1о11-подобными рецепторами (TLR.) на поверхности клеток билиарного эпителия и клеток врожденной иммунной системы, тем самым выступая в качестве триггера для формирования иммунного ответа [9]. В свою очередь моноциты, активируемые PAMP через 1о11-подобные рецепторы, участвуют в модуляции или усилении адаптивного клеточного иммунного ответа через секрецию провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, -6, -12, фактор некроза опухоли-

а) [10]. По мере прогрессирования ПБХ аномально накапливающиеся желчные кислоты

могут передавать сигналы через различные ядерные рецепторы, регулируя тем самым иммунные реакции [3].

Адаптивный иммунитет также участвует в патогенезе ПБХ, на это указывает наличие в высокой концентрации АМА и увеличение числа антигенспецифичных CD4+ и CD8+ Т-клеток. CD8+ Т-лимфоциты доминируют в лимфоцитарном инфильтрате ткани печени при ПБХ. Они экспрессируют FAS-лиганд и секретируют перфорины, что ведет к апоптозу билиарного эпителия [11]. У пациентов с ПБХ и их родственников снижено число регуляторных Т-лимфоцитов, что может объяснять снижение иммунологической толерантности при этом заболевании. Поврежденный билиарный эпителий может экспрессировать повышенные уровни молекул НЬА II класса, и действовать как непрофессиональные антигенпрезентирующие клетки. Взаимодействие билиарного эпителия и Т-клеток может приводить к повреждению и потере желчных протоков — ключевой характеристике прогрессирования заболевания [12]. Изменение физиологии клеток эпителия желчевыводящих путей, в частности потеря так называемого защитного «бикарбонатного зонтика», ведет к накоплению гидрофобных желчных кислот, что еще более повышает чувствительность холангиоцитов к апоптозу. Роль цитотоксических желчных кислот в патогенезе заболевания подтверждает тот факт, что наиболее эффективными методами лечения ПБХ являются методы, включающие модуляцию гомеостаза желчных кислот, в отличие от иммуномодуляции [13, 14].

Таким образом, ПБХ отражает последствия иммунного и клеточного повреждения билиарного эпителия. Симптомы ПБХ обусловлены длительно существующим холестазом. Разрушение желчных протоков в конечном счете ведет к портальному воспалению, фиброзу и в итоге к ЦП и печеночной недостаточности [2, 3].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ПБХ болеют люди всех рас и этнических групп, но наблюдаются значительные географические особенности в распространенности заболевания [15-17]. В Европе заболеваемость и распространенность ПБХ составляют 0,3—5,8 и 1,9-40,2 на 100 тысяч населения соответственно [2, 3]. В Азиатско-Тихоокеанском регионе заболеваемость и распространенность ПБХ — 8,4 и 98,2-118,8 на 1 млн населения соответственно [3]. Достоверных данных по заболеваемости ПБХ в Российской Федерации в настоящее время нет [18].

Подавляющее большинство больных — это женщины среднего возраста. ПБХ обычно выявляется в возрасте 40-60 лет и исключительно редко встречается у лиц моложе 25 лет [19, 20]. Данные многочисленных исследований указывают на то, что ПБХ болеет 1 из 800-1000 женщин старше 40-45 лет [2, 15]. В исследованиях, проведенных в XX веке, соотношение женщин и мужчин составляло 9-10: 1. В недавних популяционных исследованиях показано, что это соотношение может быть более низким — 2-5 : 1 [21-23]. Возможные причины таких сильных различий по полу разнообразны и до сих пор не полностью изучены. У мужчин заболевание чаще диагностируют в старшем возрасте и, как правило, на поздней стадии заболевания. Биохимический ответ на терапию урсодезоксихолевой кислотой** (УДХК**) у мужчин хуже, заболевание чаще прогрессирует до ЦП, у них выше, чем у женщин, риск смерти, трансплантации печени (ТП) и развития гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) [24, 25] (см. раздел 3.1.4.2 «ПБХ у мужчин»).

Эпидемиологические исследования демонстрируют тенденцию к росту распространенности и заболеваемости ПБХ в последние десятилетия, что может быть связано с повышенным воздействием неизвестного в настоящее время этиологического фактора внешней среды либо ростом числа пожилых людей, подверженных риску ПБХ, увеличением выживаемости пациентов на фоне лечения, а также улучшением диагностики заболевания[23,26].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или

состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

К74.3 — первичный билиарный цирроз (первичный билиарный холангит).

При ПБХ с признаками других аутоимунных заболеваний печени (вариантные синдромы) диагноз устанавливается по ведущему процессу (ПБХ, аутоимунный гепатит

(АИГ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ)) (см. подробнее в разделах 1.6.2.1, 2.5.2).

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Классификация, стадирование, стратификация риска

Общепринятой классификации ПБХ не существует. С точки зрения практической деятельности и стратификации риска осложнений наиболее удобным представляется разделение на раннюю (гистологическая стадия 1-11) и позднюю (гистологическая стадия Ш-ГУ) стадии ПБХ, имеющие различные клинические, патогенетические и прогностические особенности [2, 28-30].

• Рекомендуется выделять раннюю и позднюю стадии ПБХ с целью стратификации

риска осложнений на основании оценки определения уровней билирубина, альбумина в крови, жесткости печени и, при наличии, гистологических данных [2, 28-31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Поскольку биопсия печени при ПБХ выполняется редко, для деления на стадии предложено использовать оценку жесткости печени, полученную методом транзиентной эластографии (ТЭ), и наличие/отсутствие отклонений в лабораторных показателях ее функции (сывороточный альбумин, билирубин) [2].

А. Критерии ранней стадии ПБХ:

1. Уровни билирубина и альбумина в сыворотке крови: оба параметра в пределах референтных значений.

2. Данные ТЭ печени: жесткость печени <9,3 кПа.

3. При наличии результатов патолого-анатомического исследования ткани печени: незначительный фиброз или его отсутствие.

Б. Критерии поздней стадии ПБХ:

1. Уровни альбумина и общего билирубина в сыворотке крови: билирубин > верхней границы нормы (ВГН) и (или) альбумин < нижней границы нормы (НГН) (при отсутствии других явных причин их отклонений).

2. Данные ТЭ печени: жесткость печени >9,3 кПа.

3. При патолого-анатомическом исследовании ткани печени: мостовидный фиброз или ЦП [2, 28-31].

Показатели жесткости печени, используемые для стадирования, постоянно пересматриваются. EASL (Еигореап Аззошабоп Гог 1Ье 8Шс1у оГ Ше Ыуег — Европейская организация по изучению печени) в 2017 г. на основании данных небольшого когортного клинического исследования (КИ) предложила считать пороговой цифрой 9,6 кПа [2, 32]. Но более поздний метаанализ определил среднее пороговое значение жесткости печени для стадии РЗ в 9,28 кПа [31] (в практической деятельности целесообразно округлять до 9.3 кПа).

Дополнительно к стадии ПБХ по данным определения жесткости печени возможно указывать риск осложнений: низкий, средний и высокий (<8, 8-15, >15 кПа, соответственно) [33] (см. раздел 5.1 «Стратификация рисков прогрессирования и развития осложнений»).

При описании отдельных фенотипов и особых форм ПБХ возможно использовать термины:

классический (АМА-позитивный) ПБХ;

АМА-негативный (анти-§р210/анти-зр-100-позитивный ПБХ) (см. разделы 1.6.3 «Особые формы», 2.3.2 «Иммунологическая диагностика»);

серонегативный ПБХ (АМА/анти-§р21О/анти-зр-100-негативный ПБХ);

ПБХ с признаками АИГ (ПБХ/АИГ), ПБХ с признаками ПСХ (ПСХ/АИГ) (также называемые вариантные синдромы) (см. раздел 1.6.2.1) [2, 39—41 ].

Морфологические классификации.

Предложены многочисленные морфологические классификации ПБХ (см. приложение А3.2). Основные классификации, созданные в XX веке (Р. I. 8сЬеиег, 1967; Н. Роррег, Р. 8сЬайпег, 1970; I. Ьиё\У1§, 1978) [34-37], стадируют ПБХ прежде всего на основании распространенности поражения и выраженности фиброза:

стадия I — ограниченное портальное воспаление с выраженным поражением желчных протоков или без него;

стадия II — перипортальное поражение, распространяющееся в печеночную паренхиму (интерфейсный гепатит);

стадия III — формирование фиброзных септ в исходе повреждения паренхимы печени;

стадия IV — формирование ЦП [43].

V. №капшпа е! а1. (2013) разработана система оценки, которая вводит новую концепцию градации ПБХ, оценивает активность холангита, активность гепатита и определяет стадию заболевания на основе наличия фиброза, отложения орсеинположительных гранул и утраты желчных протоков. Она продемонстрировала наибольшую прогностическую ценность, особенно в отношении развития ЦП и его осложнений [97, 184, 185], но требует дополнительной окраски орсеином. Система оценки, Э. \Уепс1ит е! а1., оценивает фиброз, дуктопению и интерфейсный гепатит по отдельности, показала хорошую корреляцию с лабораторными показателями состояния печени [38].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или

состояний)

1.6.1 Клинические проявления ПБХ

ПБХ не имеет строго специфичной клинической симптоматики, нередко протекает бессимптомно в течение многих лет и диагностируется на основании изменения лабораторных показателей, выявленных при рутинном обследовании. Бессимптомное течение ПБХ затрудняет своевременную диагностику данного заболевания и, как правило, приводит к обращению за медицинской помощью пациентов на поздних стадиях (в том числе на стадии декомпенсированного ЦП) [2, 22]. Течение ПБХ в 36-89% случаев приобретает симптоматический характер за период от 4,5 до 17,8 года, и среднее время от постановки диагноза до появления симптомов колеблется от 2 до 4,2 года [43].

Слабость/утомляемость/усталость являются одним из наиболее распространенных симптомов и для 50-78% пациентов с ПБХ могут служить единственным проявлением заболевания. Они носят относительно постоянный характер или, медленно прогрессируя, с течением времени оказывают значительное негативное влияние не только на качество жизни, но и на общую выживаемость [43]. Слабость/утомляемость/усталость также ассоциированы с ортостатической гипотензией, дневной сонливостью, когнитивными нарушениями [44-47].

Кожный зуд — второй по распространенности симптом при ПБХ, от которого страдают от 40 до 80% пациентов [48]. Этот симптом не является патогномоничным для ПБХ, может возникнуть на любой стадии заболевания [49], его интенсивность может варьировать, часто не имея четкой связи со стадией или активностью заболевания [2, 45, 47]. Зуд чаще всего усиливается в ночное время, преимущественно на ладонях и подошвах, но может распространяться на другие участки тела с интенсивностью от легкого до нестерпимого, нередко приводя к бессоннице, усугублению усталости, депрессии, значительному ухудшению качества жизни, социальной изоляции и суициду [50]. На поздних стадиях заболевания часто отмечается снижение интенсивности зуда [48].

Результаты физикального обследования пациентов с ПБХ значительно варьируют и зависят от стадии заболевания. Часто встречаются кожные изменения, такие как гиперпигментация, экскориации, ксантомы и ксантелазмы, а также желтизна кожных покровов и слизистых. У бессимптомных пациентов физикальный осмотр может не выявить никаких отклонений. По мере прогрессирования болезни выявляются гепато- и спленомегалия, а также другие признаки портальной гипертензии (ПГ) и ЦП.

У пациентов с тяжелым холестазом и (или) на поздней стадии болезни могут наблюдаться признаки стеатореи, вплоть до развития клинической картины дефицита жирорастворимых витаминов [51].

Нарушение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) при ПБХ не имеет клинических проявлений до формирования остеопоретических переломов с развитием симптоматики в зависимости от локализации перелома. Типичный признак компрессионного перелома тел позвонков — боль в области спины, часто хроническая, однако яркой клинической картины может не быть, и только при физикальном обследовании выявляется уменьшение роста и (или) кифотическая деформация позвоночника («вдовий горб») (подробно см. клинические рекомендации (КР) «Патологические переломы, осложняющие остеопороз») [52].

1.6.2 ПБХ и другие иммуноопосредованные заболевания

1.6.2.1 Вариантные синдромы ПБХ/АИГ и ПБХ/ПСХ

АИГ, ПБХ и ПСХ в настоящее время рассматриваются как самостоятельные АИЗП [27, 53]. Однако в ряде случаев у пациентов могут одновременно наблюдаться клинические, биохимические, серологические и гистологические признаки сразу нескольких этих заболеваний [27, 53].

Эксперты — составители данных клинических рекомендаций поддерживают предложение 1п1етайопа1 Аи1о1ттипе Нераббз Огоир (Международная рабочая группа по АИГ, IAIHG, 2011) [27], согласно которому АИЗП следует классифицировать в соответствии с преобладающими признаками АИГ, ПБХ, ПСХ, и пациенты с перекрывающимися признаками не рассматриваются как страдающие несколькими нозологическими формами. Эта номенклатура призвана упростить процесс постановки, формулировки диагноза и выбора терапии для практикующих врачей [27]. В англоязычной литературе последние время используется и поддержан IAIHG термин вариантный синдром ПБХ - АИГ [582] (понятие «вариантный синдром» используется для описания атипичного течения известного заболевания). Термин overlap зупёгоше (перекрестный синдром) последние годы перестает применяться, так как не отражает сущность состояния.

Описаны ПБХ с признаками АИГ и ПБХ с признаками ПСХ/ПСХ мелких протоков, а также АИГ с обоими холестатическими заболеваниями — ПБХ и ПСХ [27, 53]. Данные о заболеваемости и распространенности вариантных синдромов ПБХ разнятся, что объясняется отсутствием единых валидированных критериев диагностики. До 13% [54] пациентов с АИГ имеют признаки ПБХ [53]. При ПБХ признаки АИГ выявляются у 8-10% пациентов [55]. Признаки ПБХ и АИГ чаще возникают одновременно, но могут дебютировать последовательно в разном порядке [56].

Описаны единичные случаи и серии клинических наблюдений вариантного синдрома ПБХ/ПСХ, большинство зарегистрированы у женщин в возрасте 35-72 лет [57, 58]. Ранними симптомами ПБХ/ПСХ являются слабость, утомляемость, кожный зуд [59]. При прогрессировании заболевания симптомы обусловлены развитием осложнений ЦП, холестаза, стриктурами крупных желчных протоков и др. [57].

Аналогично классическим формам ПБХ, АИГ и ПСХ, пациенты с вариантным синдромом ПБХ на ранних стадиях могут не иметь симптомов [60, 61], а у до 50% пациентов на момент постановки диагноза наблюдаются только изменения лабораторных печеночных маркеров [2, 56, 59].

ПБХ/АИГ имеет худший прогноз в сравнении с классическим течением ПБХ. В шестилетнем наблюдательном исследовании 135 пациентов с ПБХ, из которых 29 имели ПБХ/АИГ, последние чаще имели осложнения, такие как ПГ, а также худший прогноз для жизни до ТП [62]. В крупном исследовании, включавшем ретроспективную оценку 142 594 карт пациентов, пациенты с вариантным синдромом имели худший прогноз с высокой частотой осложнений ЦП и риска сепсиса [63].

1.6.2.2 ПБХ и другие иммуноопосредованные заболевания

ПБХ более чем в половине случаев сочетается с другими иммунозависимыми, прежде всего аутоиммунными заболеваниями (АИЗ), что обусловлено существованием общих патогенетических механизмов, включая генетическую предрасположенность [6, 64]. Свыше 80% генетических локусов, определяющих предрасположенность к развитию ПБХ, перекрываются с локусами, ассоциированными с другими АИЗ [65, 66].

Показана взаимосвязь между ПБХ и другими АИЗ: ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, синдромом Шегрена, системной склеродермией, аутоиммунным тиреоидитом, воспалительными заболеваниями кишечника, псориазом и другими [67-71].

АИЗ, коморбидные с ПБХ, могут манифестировать в любое время — как до, так и после формирования развернутой клинической картины основного заболевания и обусловливать поражение широкого круга органов и систем.

Систематический обзор и метаанализ (включено 129 публикаций и 133 исследований) показали, что при ПБХ наиболее распространенным заболеванием был синдром Шегрена (21,4% против 3% у людей без ПБХ), за ним следовали соответственно синдром Рейно (12,3% против 1%), ревматоидный артрит (5% против 3%), системная склеродермия (3,7% против 0%) и системная красная волчанка (2% против 0%) [72]. Часто выявляемым при ПБХ заболеванием явлется аутоиммунный тиреоидит (см. таблицу 1). Изза коморбидных АИЗ у пациентов с ПБХ часто встречаются такие симптомы, как сухость слизистых глаз и (или) ротовой полости, артралгии, миалгии.

Таблица 1. Спектр аутоиммунных коморбидных заболеваний, наиболее часто выявляемым

у пациентов с ПБХ [70, 564—569]

Коморбидное заболевание Распространенность среди пациентов с ПБХ, Система органов Нозологическая форма %

Железы внутренней Аутоиммунный тиреоидит 5,6-23,6 секреции Сахарный диабет 1-го типа 1,7

Ревматоидный артрит 1,8-5,6

Скелетно-мышечная- Болезнь Шегрена 3,5-73 система/соединительная Системная красная волчанка 0-3,7 ткань Системная склеродермия 1,4-12,3

Желудочно-кишечный Целиакия 1,7-11,8 тракт

Кожа Псориаз 2-5

Железы внутренней Аутоиммунный тиреоидит 5,6-23,6 секреции Сахарный диабет 1 типа 1,7

Скелетно-мышечная- Ревматоидный артрит 1,8-5,6 система/соединительная Болезнь Шегрена 3,5-73 ткань Системная красная волчанка 0-3,7

Системная склеродермия 1,4-12,3

Высокая распространенность сопутствующей ПБХ иммунопатологии, в спектре которой значимо преобладают системные аутоиммунные ревматические заболевания, возможность их стертого, латентного течения диктуют необходимость высокого уровня диагностической настороженности в ходе курации данной категории больных (см. разделы 2.5.2 «Диагностика в особых группах» и 3.1.4.6 «Лечение при иммуноопосредованных заболеваниях, ассоциированных с ПБХ»). Наличие сопутствующих АИЗ дополняет клиническую характеристику ПБХ, что позволяет выделять его различные фенотипы (варианты), но не оказывает влияния на исход ПБХ [73].

Тотальный скрининг всех пациентов с ПБХ для исключения сопутствующих АИЗ нецелесообразен. Но при наличии клинического подозрения на сосуществование другого АИЗ необходимо провести соответствующее обследование [2, 74] (см. таблица 2, а также раздел 2.5.2 «Диагностика в особых группах»).

Таблица 2. Спектр клинических проявлений, позволяющих заподозрить развитие

коморбидной ревматической патологии, ассоциированной с ПБХ, и основные выявляемые при обследовании изменения [219, 222, 570-572].

Клинические симптомы Нозологические Основные изменения, формы выявляемые при обследовании

Артралгия, артрит, утренняя Ревматоидный артрит Синовит. скованность (наиболее характерно). Повышение острофазовых Системная красная показателей (С-реактивного волчанка (высоко белка, СОЭ), выявление характерно). ревматоидного фактора, антител к Системная циклическому склеродермия цитруллинированному пептиду, (характерно), болезнь антинуклеарных антител (АНА) Шегрена (возможно), оверлап-синдром, смешанное заболевание соединительной ткани (характерно) Сухой синдром Болезнь Шегрена Обьективизация проявлений (ксеростомия, (наиболее характерно) сухого синдрома по данным теста ксерофтальмия) Ширмера, сиалометрии, Паротит (увеличение Нарушения структуры слюнных околоушных слюнных желез) желез по данным УЗИ слюнных желез. Повышение острофазовых показателей (С-реактивного белка, СОЭ), выявление АНА, ревматоидного фактора, антиКо/88А, анти-Ко52-аутоантител

Синдром Рейно Системная Изменения по данным склеродермия капилляроскопии ногтевого (наиболее характерно). ложа, КТ органов грудной клетки Системная красная (интерстициальные изменения), волчанка, смешанное эхокардиографии (перикардит), заболевание оценке функции внешнего соединительной ткани, дыхания, диффузионной оверлап-синдром способности легких. (возможно) Выявление АНА, антител к

Склеродактилия Системная топоизомеразе-1, белкам

(локальное утолщение и склеродермия центромер, РНК-полимеразе III.

уплотнение кожи пальцев (наиболее характерно). рук), отечность кистей, язвы Оверлап-синдром, или рубцовые изменения смешанное кончиков пальцев заболевание соединительной ткани (характерно) Телеагиэктазии Системная склеродермия (наиболее характерно) Эритематозные Системная красная Изменения в клиническом анализе высыпания на скулах — волчанка (наиболее крови (цитопения), в общем «бабочка», характерно) анализе мочи (протеинурия, фотосенсибилизация, гематурия), снижение дискоидные очаги на коже фильтрационной способности Лихорадка неясного генеза, почек. Выявление АНА, антител клинические проявления к двуспиральной ДНК, серозита (перикардит, кардиолипину, снижение плеврит) уровней СЗ и С4 компонентов комплемента. Выявление серозита (при эхокардиографии, рентгенографии и КТ органов грудной клетки)

1.6.3 Особые формы ПБХ

Выделяют особые формы, или варианты, ПБХ, отличающиеся от классической формы: ПБХ/АИГ и ПБХ/ПСХ (вариантные синдромы, рассмотрены выше в разделе 1.6.2.1.); серонегативный ПБХ; АМА-негативный и серонегативный ПБХ, а также изолированную АМА-позитивность без лабораторных признаков холестаза.

Серонегативный П БХ характеризуется наличием лабораторных признаков холестаза и гистологических критериев ПБХ при отсутствии АМА и специфических АНА (анти-зрЮО, анти-§р210). Встречается, по данным некрупных когорт, в 9,75-22% случаев ПБХ [75, 76]. У таких пациентов в 30% случаев могут быть обнаружены АНА, но неспецифичные для ПБХ. Остальные признаки заболевания при серонегативном ПБХ сопоставимы с таковыми при классическом ПБХ [76].

АМА-негативный П БХ — форма заболевания, при которой отсутствуют АМА, но определяются специфические АНА (анти-зрЮО, анти-§р210) в сочетании с лабораторными признаками холестаза и (или) гистологическими критериями ПБХ. Встречается чаще остальных особых форм ПБХ. Характеризуется менее выраженным кожным зудом и более частой ассоциацией с другими АИЗ [77]. По некоторым данным, при АМА-негативном ПБХ уровень лабораторных показателей холестаза и иммуноглобулина О (IgG) в сыворотке крови несколько ниже [77], а концентрация сывороточных у-глобулинов выше, чем при классическом ПБХ [78]. Также у этих пациентов реже выявляются ОКВ1*08 и О(2В1*04 [79]. Морфологические изменения при АМА-негативном ПБХ мало отличаются от АМАпозитивной формы, демонстрируя лишь несколько более выраженное повреждение и дуктопению [80, 81]. Частота ответа на терапию УДХК** АМА-негативного ПБХ считается сопоставимой с классической формой ПБХ [82], однако имеются данные о худшем прогнозе, чем при АМА-положительном ПБХ, что, возможно, является следствием поздней диагностики этой формы [83].

АМА-позитивность без биохимических и клинических проявлений холестаза. Специфические АМА обнаруживаются как у здоровых людей, так и при других АИЗ — при АИГ, воспалительных миопатиях. В то же время известно, что АМА-М2 могут циркулировать в сыворотке крови за месяцы и даже годы до клинико-лабораторной манифестации ПБХ [84]. Однако риск развития ПБХ при этом довольно низкий: пятилетняя заболеваемость ПБХ среди пациентов с нормальной щелочной фосфатазой (ЩФ) и обнаружением АМА составляет 4,2-16,0% [85, 86]. Но по данным некрупных исследований

более 80% АМА-позитивных людей без исходных лабораторных маркеров холестаза имеют гистологические признаки ПБХ [87, 88].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний),

медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза /состояния.

• Рекомендуется для установления пациентам диагноза ПБХ использовать

следующие критерии:

а) повышение активности сывороточной ЩФ >1,5 ВГН в течение более 24 нед.,

сопровождающееся повышением активности ГГТ;

б) патогномоничные аутоантитела (АМА/АМА-М2, и (или) анти-зрШО, и (или) анти-

§р210);

в) типичные для ПБХ гистологические признаки (негнойный деструктивный

холангит, утрата междольковых желчных протоков).

Для постановки диагноза достаточно выявить два критерия [43, 47,135,161,178].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. К критериям ПБХ относят [43, 161, 178]:

1. повышение уровня ЩФ >1,5 ВГН, которое не может быть объяснено другими

заболеваниями. При классическом течении ПБХ ЩФ постоянно повышена (при отсутствии лечения), и для постановки диагноза необходимо минимум двукратное выявление ее повышения в течение 24 нед. Печеночное происхождение ЩФ подтверждается одновременным повышением ГГТ [161]. При этом должны быть исключены другие причины холестаза (например, внепеченочный холестаз с помощью визуализирующих исследований) [47];

1. наличие АМА/АМА-М2 или других специфических аутоантител к ПБХ (анти-зрЮО или

анти-§р210) (см. раздел 2.3.2 «Иммунологическая диагностика»);

1. гистологические признаки негнойного деструктивного холангита и деструкции

междольковых желчных протоков [43] (см. раздел 2.5.1 «Морфологическая диагностика»).

При наличии критериев а и б для постановки диагноза ПБХ биопсия печени (чрескожная биопсия печени, биопсия печени при помощи лапароскопии) и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала пункционной биопсии печени не требуются.

Рекомендуется провести прием (осмотр, консультацию) врача-гастроэнтеролога первичный пациентам с предполагаемым ПБХ, а при недоступности — прием (осмотр, консультацию) врача-терапевта первичный или прием (осмотр, консультацию) врача общей практики (семейного врача) первичный для назначения обследования и лечения [15, 89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

2.1 Жалобы и анамнез

Сбор жалоб и анамнеза при ПБХ проводится по стандартным принципам. Жалобы могут отсутствовать (асимптомный ПБХ). Характерные жалобы при ПБХ — слабость/утомляемость, кожный зуд, изменения кожи и слизистых (сухость, гиперпигментация, ксантомы/ксантелазмы) и т. п. — подробно описаны в разделе 1.6.1 «Клинические проявления ПБХ».

При сборе анамнеза следует уточнить факторы риска развития других заболеваний печени, которые могут протекать с холестазом (лекарственный анамнез, а также потребление фитопродуктов, биологически активных добавок, вредные привычки, сведения о перенесенных или хронических инфекциях, перенесенные абдоминальные операции и пр.). Необходимо выявить, когда появились первые признаки заболевания (жалобы, симптомы, изменение гепатоспецифичных лабораторных данных). Имеет значение наследственный анамнез. Требуется оценить коморбидный статус (установленные ранее другие АИЗ и заболевания, которые могут повлиять на состояние печени и лечение), а также выявить возможные признаки метаболического синдрома и АИЗ, не диагностированных ранее.

2.2 Физикальное обследование

Осмотр, пальпация, перкуссия у пациентов с ПБХ проводятся по стандартному протоколу. При осмотре внешние проявления могут полностью отсутствовать.

Наиболее часто при осмотре пациента с ПБХ выявляются различные изменения кожных покровов: гиперпигментация и сухость кожных покровов, следы расчесов, ксантелазмы век, ксантомы в области суставов, сухожилий, ягодиц [2]. Желтушность кожных покровов развивается, как правило, через 6 месяцев — 2 года от появления кожного зуда при отсутствии лечения. Может наблюдаться прогрессирующая потеря массы тела и стеаторея [41]

Следует обращать внимание на признаки АИЗ, ассоциированных с ПБХ: увеличение размеров щитовидной железы, глазные симптомы (признаки заболевания щитовидной железы), изменения кожи и слизистых (зоны депигментации (витилиго), сетчатое ливедо, сухость, цианоз, признаки кожного васкулита), изменения кончиков пальцев рук (склеродактилия, признаки синдрома Рейно), изменения формы и подвижности суставов и т. п. [90].

При пальпации, возможно, но не обязательно, обнаружение признаков гепатомегалии различной степени выраженности [41]. При формировании фиброза консистенция печени будет меняться в сторону уплотнения с потерей эластичности, а при ЦП пальпаторно будет определяться острый, иногда бугристый край печени. На стадии ЦП возможно выявление сосудистых звездочек, спленомегалии, асцита, отеков, саркопении, признаков печеночной энцефалопатии (ПЭ). Для выявления признаков декомпенсации ЦП следует руководствоваться КР «Цирроз и фиброз печени».

2.3 Лабораторные диагностические исследования

2.3.1 Основные лабораторные показатели

• Рекомендуется пациентам с предполагаемым или установленным ПБХ выполнить

общий (клинический) анализ крови, исследование скорости оседания эритроцитов (СОЭ) для своевременного выявления цитопении, признаков ассоциированных с ПБХ заболеваний [2, 41, 91, 92, 574].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. У пациентов с ПБХ часто наблюдается ускорение СОЭ [92]. Отклонения в гемограмме обычно возникают на стадии ЦП (тромбоцитопения, а также анемия, лейкопения). При этом тромбоцитопения и лейкопения имеют прогностическое значение [2, 93]. Изменение параметров общего (клинического) анализа крови (анемия, лейкопения)

может указывать на ассоциированные с ПБХ внепеченочные АИЗ — аутоиммунную гемолитическую анемию, тромбоцитопеническую пурпуру и др. [73, 93].

■ Рекомендуется у всех пациентов с клиническими или иными признаками хронического холестаза рассматривать диагноз ПБХ и выполнять определение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови, определение активности гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ) в крови для своевременного установления диагноза [2, 91, 94].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Холестаз считается хроническим при продолжительности более 6 мес. [2]. Он может протекать бессимптомно или проявляться гепатогенной слабостью/утомляемостью, кожным зудом, дискомфортом в правом подреберье и желтухой, развитием ксантом и ксантелазм [95]. Из сывороточных маркеров холестаза диагностически значимым для ПБХ считается повышение активности ЩФ >1,5 ВГН [2, 96] и является ранним признаком заболевания [91, 97]. Печеночное происхождение повышенной активности ЩФ подтверждается одновременным увеличением активности ГГТ, так как при внутрипеченочном холестазе наблюдается корреляция между этими показателями [2, 47, 91]. Повышенный уровень ГГТ может наблюдаться до увеличения активности ЩФ [98]. Возможен ранний ПБХ при нормальном уровне ЩФ [87] (см. разделы 1.6.3 «Особые формы ПБХ», 2.5.2 «Диагностика в особых группах»).

Выявление хронического холестаза требует исключения внепеченочной билиарной обструкции с помощью визуализирующих методов исследований (см. раздел 2.4 «Инструментальные диагностические исследования»).

• Рекомендуется пациентам с установленным или предполагаемым диагнозом ПБХ

выполнить определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови и определение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови для дифференциальной диагностики ПБХ, выявления признаков ПБХ/АИГ (вариантный синдром), расчета индексов, направленных на стратификацию риска [2, 94].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Для ПБХ характерно умеренное повышение трансаминаз, может наблюдаться их нормальный уровень [41, 91, 94]. Если у пациента с ПБХ уровень АЛТ (АСТ) >5 ВГН, следует обсуждать вопрос о возможном ПБХ/АИГ [27] (подробнее см. в разделе 2.6.2.1 «Диагностика ПБХ/АИГ, ПБХ/ПСХ»).

Соотношение АСТ/АЛТ у пациентов с ПБХ исследовалось как возможный маркер развития ЦП [99, 100]. Показано, что повышение соотношения АСТ/АЛТ >1,1 является предиктором ЦП у пациентов с ПБХ [99], хотя чувствительность этого метода низкая [100].

■ Рекомендуется пациентам с установленным или предполагаемым диагнозом ПБХ выполнить исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня альбумина в крови для оценки функции печени, определения стадии заболевания и стратификации риска неблагоприятных исходов [2,15,101].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Повышение уровня общего билирубина и снижение альбумина — обычно признаки поздней стадии заболевания [15]. Причиной развития гипербилирубинемии (преимущественно за счет конъюгированной (прямой, связанной) фракции) является прежде всего нарушение оттока желчи вследствие повреждения желчных протоков [91], а ее выраженность определяется тяжестью дуктопении и билиарного ступенчатого некроза [102]. Сывороточный билирубин считается основным предиктором неблагоприятного исхода при ПБХ [2, 103] и входит в основные индексы прогноза (см. раздел 5.1 «Стратификация рисков прогрессирования и развития осложнений»).

Повышение билирубина может наблюдаться при первичной манифестации. В 9% случаев холестатическая желтуха наблюдалась у пациентов с ранними гистологическими стадиями ПБХ, но с морфологическими признаками выраженного поражения желчных протоков и длительного холестаза [104].

При формировании печеночной недостаточности развивается снижение уровня альбумина при сохраняющемся нормальном либо незначительно сниженной концентрации общего белка [91]. Альбумин сыворотки крови — не только показатель синтетической функции печени, но и маркер нутриционных нарушений и фактор прогноза [91, 105].

На основании уровней сывороточного альбумина и билирубина может быть оценена печеночная функция по шкале альбумина — билирубина (АЬВ1) (см. приложение Г5). В КИ с участием 409 пациентов с ПБХ площади под КОС-кривыми (AUROC) через 3, 5 и 10 лет после начала наблюдения составили для индекса АЬВ1 0,94; 0,91 и 0,90 соответственно и были выше, чем у шкалы Чайлд — Пью [101]. В другом КИ пороговое значение АЬВ1 -2,24 эффективно выявляло пациентов с положительным ответом на терапию УДХК**, а АЬВ1 - 2,07 эффективно исключало пациентов с ПБХ с низким риском пятилетних событий, связанных с печенью [106].

Вышеуказанные лабораторные показатели используются для определения прогностического класса ЦП по Чайлд — Пью и расчета MELD (ТЬе МосЫ Гог Епб-81а§е Ыуег Б^зеазе — модель терминальной стадии заболевания печени (см. приложения Г1, ГЗ) [107].

• Рекомендуется пациентам с ПБХ выполнить определение общего (клинического)

анализа мочи для выявления ассоциированных заболеваний [108-112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. В нескольких крупномасштабных КИ «случай — контроль» показана ассоциация ПБХ с рецидивирующей инфекцией мочевыводящих путей [110-112]. Кроме того, ПБХ ассоциирован с рядом заболеваний почек, прежде всего с дистальным почечным канальцевым ацидозом, реже — синдромом Фанкони, мембранозной нефропатией, микроскопическим полиангиитом и тубулоинтерстициальным нефритом [108, 109, 113, 114].

• Рекомендуется отдельным пациентам с ПБХ выполнить исследования уровня

креатинина, натрия в крови для оценки функции почек, выявления ассоциированных с ПБХ заболеваний и осложнений, оценки показаний к ТП [15,108,117].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Указанная выше ассоциация ПБХ с рядом заболеваний почек определяет необходимость оценки их функции (уровень креатинина с расчетом показателя скорости клубочковой фильтрации). Снижение уровня креатинина отражает дефицит мышечной ткани (саркопению) и является неблагоприятным прогностическим маркером [115]. Оценка

функции почек важна при планировании терапии фибратами [116] и на поздних стадиях заболевания. У пациентов с ЦП креатинин используется для расчета MELD и ее модификаций (см. приложение ГЗ) [107]. Изменение уровня калия при ПБХ обычно вторично по отношению к заболеванию почек [117]. Гипонатриемия у пациентов с заболеваниями печени, включая ПБХ, ассоциирована с повышением смертности, обычно наблюдается у пациентов с декомпенсированным ЦП и печеночной недостаточностью [118]. Имеющаяся у пациентов с ПБХ гиперлипидемия может влиять на определение уровней электролитов (в особенности при использовании косвенных методов измерения), приводя к ложному снижению их значений [119].

• Рекомендуется пациентам с предполагаемым и установленным ПБХ определение

мемедународного нормализованного отношения и (или) определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, а у отдельных пациентов выполнение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) для оценки тяжести заболевания, функции печени и косвенной оценки риска кровотечения/тромбоза [15,120,121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. На ранней стадии ПБХ лабораторные показатели прокоагуляции, антикоагуляции и фибринолиза остаются в пределах нормы [91]. Но у части пациентов может возникать гиперкоагуляция [121]. При развитии печеночной недостаточности при ПБХ отмечается снижение синтеза плазменных факторов коагуляции, что находит отражение в повышении международного нормализованного отношения (МНО) [91, 107]. Следует учитывать, что при поздних стадиях ПБХ повышение МНО может быть результатом не снижения функции печени, а дефицита витамина К [120].

• Рекомендуется всем пациентам с предполагаемым ПБХ с целью дифференциальной

диагностики провести скрининговые серологические исследования для исключения вирусных гепатитов В и С: определение антигена (НЬвА§) вируса гепатита В (Нера1Ш$ В ушив) в крови; определение антител класса М и класса С к ядерному антигену (апБНВс IgM, апИ-НВс IgG) вируса гепатита В (НераБИз В ушив) в крови ; определение суммарных антител классов М и С (апБ-НСУ IgG и апИ-НСУ IgM) к вирусу гепатита С (НераШ18 С ушив) в крови [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендуется пациентам с ПБХ выполнить исследование уровня холестерина в

крови, исследование уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови, исследование уровня триглицеридов в крови для выявления нарушений липидного обмена [2,15,122, 575].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Гиперлипидемия — типичное проявление холестаза, наблюдается у 80% пациентов с ПБХ [122]. Характерно повышение общего холестерина, который не имеет негативного влияния на кардиоваскулярный риск у пациентов с ПБХ [123]. На ранней стадии ПБХ повышается содержание липопротеинов очень низкой плотности и ЛПНП и значительно повышается ЛПВП. По мере прогрессирования заболевания уровень ЛПНП может увеличиваться, а ЛПВП снижается (но остается повышенным). Часть избыточного ЛПНП при ПБХ состоит из аномальной липопротеиновой частицы (липопротеина X), которая богата свободным холестерином и фосфолипидами и является антиатерогенной. Уровень триглицеридов обычно нормальный или слегка повышен [123-125]. Поскольку у пациентов с ПБХ повышен преимущественно уровень ЛПВП, но не ЛПНП, у них обычно не возникает повышенного риска смерти от атеросклеротических заболеваний (в отличие от пациентов с гиперлипидемией без ПБХ) [122, 123]. Оценка сердечно-сосудистых рисков при ПБХ и гиперлипидемии рассмотрена в разделе 5.1 «Стратификация рисков прогрессирования и развития осложнений».

■ Не рекомендуется при ПБХ в рутинной клинической практике использовать расчетные индексы (патентованные и непатентованные лабораторные тесты) для неинвазивной диагностики фиброза [126].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Неинвазивные лабораторные тесты (расчетные индексы) для диагностики фиброза широко применяются при многих заболеваниях печени, но при ПБХ их диагностическая ценность спорна. Преимущественно на небольших выборках изучалась возможность использования при ПБХ для стадирования и оценки прогноза таких тестов,

как индекс фиброза на основе четырех факторов (Р1В-4), индекс соотношения АСТ к тромбоцитам (АРМ), РНэгоТез!, тест повышенного фиброза печени (ТЬе ЕпЬапсеб Ыуег р1Ьгоз15, ЕЬР) (последний не зарегистрирован в РФ) [100, 127-134].

Считается, что сывороточные тесты для оценки фиброза должны иметь AUROC 0,85-0,90 [100], но при ПБХ изучавшиеся тесты не достигают указанных значений в большинстве исследований (см. также раздел 2.6.3 «Стратификация рисков»).

У пациентов с ПБХ на стадии ЦП объем дополнительных лабораторных и инструментальных обследований определяется в соответствии с актуальной версией КР «Цирроз и фиброз печени» для своевременного выявления осложнений [107].

2.3.2 Иммунологическая диагностика

У пациентов с ПБХ обнаружено более 60 типов аутоантител, но лишь некоторые считаются специфичными для ПБХ. Сывороточные АМА — основной иммунологический маркер ПБХ [2, 43, 135-138]. АМА — гетерогенная группа аутоантител, реагирующих с различными белками, расположенными на внутренней и наружной мембранах митохондрий (М1-М9). При ПБХ АМА вырабатываются преимущественно к антигену внутренней мембраны митохондрий М2, представляющему собой Е2-субъединицу пируватдегидрогеназного комплекса (PDH-E2/М2), входящего в состав дегидрогеназных комплексов 2-оксикислот (2-ОАОС). АМА-М2 (АМА к РЭН-Е2/М2) — патогномоничный, наиболее специфичный маркер ПБХ, встречающийся у 90-95% пациентов [43, 136, 139]. Прочие разновидности ПБХ-ассоциированных АМА распознают другие компоненты 2ОАБС (Е2-субъединицу оксоглутаратдегидрогеназного комплекса (ОСЮС-Е2), Е2субъединицу дегидрогеназного комплекса 2-оксикислот с разветвленной цепью (ВСОАЭСЕ2), Е1а-субъединицу и ЕЗ — связывающий белок РБН), но выявляются реже, чем АМАМ2 [135, 136, 140, 141].

Если пациенту выполнена непрямая реакция иммунофлюоресценции (НРИФ) на клеточной линии НЕр-2, то наличие АМА можно предположить благодаря митохондриальному/ретикулярному окрашиванию цитоплазмы (тип свечения цитоплазматический, митохондриальный — АС-21 в соответствии с номенклатурой Международного консенсуса по паттернам АНА (Метабопа! сопзепзиз оп АЫА райегпз — ICAP), диагностический титр >1 : 160) [142]. Сходный с АМА тип свечения демонстрируют

и другие цитоплазматические аутоантитела, например антитела к кардиолипину [143]. Выявление антител с помощью НРИФ возможно подтверждать антиген-специфическими тестами, в том числе иммуноферментным анализом (ИФА), лайн-блотом или иммунохемилюминесценцией.

Определение других субтипов АМА, в том числе антител к ОСЮС-Е2, ВСОАОС-Е2, Е1а и ЕЗ-связывающему белку РЭН, а также к рекомбинантному антигену М1ТЗ, содержащему иммунодоминантные участки PDH-E2, ВСОАО-Е2, ООЮС-Е2, осуществляется с помощью ИФА, хемилюминисцентный иммунный анализ (ХЛИА) и иммуноблотинг ИБ и обычно не требуется в рутинной клинической практике [135, 140, 141, 143-145]. АНА при ПБХ могут быть направлены к специфическим мишеням — мембранному белку ядерной поры §р210 и ядерному антигену зрЮО [145, 146]. У АМАнегативных больных ПБХ антитела к зрЮО и (или) §р210 выявляются в 20-35% случаев [135, 136, 147-150]. При использовании НРИФ на клеточной линии НЕр-2 могут быть выявлены такие типы свечения, как множественные точки в ядре (ICAP АС-6) и точечный мембранный ядерный (ICAP АС-12), характерные для антител к анти-зр-100 и анти-§р210 соответственно. Определение аутоантител осуществляется посредством подтверждающих тестов (ИБ, ИФА) [140,142]. Совместно с анти-зрЮО могут определяться антитела к белкам промиелоцитарного лейкоза (РМЬ, зр 140), также характеризующиеся типом ядерно го свечения АС-6, но их клиническое значение неясно [3, 136, 142].

Кроме того, при ПБХ встречаются гомогенный (ICAP АС-1), центромерный (ICAP АС-3) и мелко гранулярный (ICAP АС-4) типы АНА. У 16% АМА-негативных пациентов с ПБХ выявляются антитела к центромерам (направленных против центромерных нуклеопротеинов, СЕИТ-А, В, С) [136, 147]. В НРИФ на НЕр-2-клетках данные аутоантитела индуцируют ядерный центромерный тип свечения (паттерн АС-3), к подтверждающим тестам относятся ИФА, ИБ, ХЛИА и мультиплексный иммунный анализ [142]. При ПБХ обнаружение этих аутоантител имеет ограниченную ценность, так как эти антитела являются диагностическими маркерами ряда АИЗ, ассоциированных с ПБХ (лимитированная системная склеродермия, синдром Рейно, болезнь Шегрена) [142, 147].

Описаны новые дополнительные иммунологические маркеры ПБХ — антитела к КеШ-Нке 12 и Нехокшазе-1. Частота их обнаружения составляет 10-35% [3], но их диагностическое и прогностическое значение нуждается в уточнении [3, 145].

• Рекомендуется у пациентов с повышением активности ЩФ в сыворотке крови и

(или) другими признаками хронического холестаза выполнить определение содержания антител к антигенам митохондрий в крови (АМА или АМА-М2) для диагностики и дифференциальной диагностики ПБХ. Исследование выполняется методом НРИФ на тканевом комплексе криосрезов печени/почки/желудка лабораторных животных (диагностический титр >1:160) или методом ИФА [2, 3, 14, 15, 43, 47,135,140,151,152].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. Первичное (скрининговое) исследование АМА (определение содержания антител к антигенам митохондрий в крови) обычно выполняется методом НРИФ с использованием в качестве субстрата тканевого комплекса криосрезов печени/почек/желудка крыс (мышей) [143]. При положительном результате может быть выполнено выявление специфичных для ПБХ АМА-М2 подтверждающими методами твердофазного иммунного анализа на основе ИФА, ИБ, ХЛИА и мультиплексный иммунный анализ, наиболее часто — с помощью ИФА [2, 43, 140, 142, 144, 153].

По данным метаанализа 24 КИ (включал 2992 пациента с ПБХ, 18 467 — с другими заболеваниями печени и здоровых лиц), обнаружение АМА/АМА-М2 различными методами (НРИФ, ИФА, ИБ) при ПБХ характеризовалось высокими показателями чувствительности (84,5%) и специфичности (97,8%) [151]. Сходные показатели чувствительности и специфичности позволяют использовать ИФА в качестве не только подтверждающего, но и скринингового теста [143, 144, 151]. Выявление АМА-М2 методом линейного ИБ, имеющего высокую специфичность, но более низкую чувствительность, применяется для подтверждения положительных результатов скринингового исследования АМА при необходимости [136, 143, 154].

Уровни АМА и АМА-М2 в сыворотке крови не коррелируют с активностью и тяжестью течения ПБХ [147]

• Рекомендуется у АМА-негативных пациентов с предполагаемым ПБХ выполнить

определение сывороточных ПБХ-специфических АНА - анти-зрЮО и §р210 (определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК) для установления диагноза [2, 3,15, 43, 47,140,146,148].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. У АМА-негативных пациентов с предполагаемым ПБХ следует оценить наличие сывороточных ПБХ-специфических АНА анти-зрЮО и §р210 методом НРИФ на клеточной линии НЕр-2 (определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК). Выявляются ядерные типы свечения АС-6 и АС-12 (диагностические титры >1 : 160). Далее выполняется ИБ в качестве подтверждающего теста [2, 3, 15, 43, 47, 140, 146, 148]. В метаанализе показано, что обнаружение анти-§р210 с помощью различных методов иммунного анализа (НРИФ на НЕр-2-клетках, ИФА, ИБ), равно как и выявление антизрЮО, характеризуется низкой чувствительностью (23-25%) и высокой специфичностью (95%) [148]. При этом ИФА и ИБ обладает несколько большей чувствительностью и специфичностью по сравнению с НРИФ на НЕр-2-клетках [140].

• Рекомендуется рассмотреть исследование уровня иммуноглобулина М в крови (IgM)

у пациентов с предполагаемым ПБХ с целью его диагностики, если других данных недостаточно для постановки диагноза [2,14,15, 43, 47].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Характерной особенностью ПБХ является увеличение концентрации сывороточных иммуноглобулинов, особенно IgM. При ПБХ отмечено повышение сывороточных уровней IgM и IgG (в среднем 2,4 и 1,16 ВГН соответственно) [155]. Поликлональная гиперпродукция IgM при ПБХ имеет неспецифический характер, не отражает наличие у пациентов аутоантител класса IgM [15]. Выявление повышения IgM считается настораживающим признаком, который может позволить заподозрить ПБХ [2]. Поскольку оно не входит в число диагностических критериев заболевания, определение IgM не требуется в типичных случаях, но может быть полезно в диагностически сложных случаях [15].

• Рекомендуется выполнить исследование уровня IgG в крови и (или) у-глобулинов

(исследование уровня общего белка в крови и определение соотношения белковых фракций методом электрофореза), а также определение содержания антител к антигенам мышечной ткани в крови (АГМА) в сыворотке крови у пациентов с предполагаемым или установленным ПБХ и повышением АЛТ >5 ВГН или не отвечающих на терапию для выявления ПБХ/АИГ [27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Диагностика ПБХ/АИГ подробно описана в разделе 2.6.2.1 «Диагностика ПБХ/АИГ, ПБХ/ПСХ».

• Рекомендуется рассмотреть у пациентов с ПБХ выполнение исследования уровня

IgG в крови и определение сывороточных ПБХ-специфических АНА анти-§р210 (определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК) для стратификации риска [149,156,157].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Повышение уровня сывороточного IgG при ПБХ — прогностически неблагоприятный признак. Оно часто наблюдается при ПБХ с выраженным фиброзом/ЦП. При отсутствии ЦП, по данным ретроспективного анализа данных 675 пациентов с ПБХ, повышенный сывороточный IgG (особенно >1,5 ВГН) связан с более быстрым прогрессированием заболевания и повышенной вероятностью смерти вследствие заболевания печени [156]. Значение повышения IgG в дифференциальной диагностике определяется тем, что он является одним из критериев диагнозов ЛИГ или ПБХ/АИГ [158].

Увеличение сывороточной концентрации анти-§р210 прогнозирует развитие тяжелого интерфейсного гепатита и лобулярного воспаления, является фактором риска прогрессирования болезни по типу печеночной недостаточности (отношение шансов (ОШ) 33,77) и ассоциируется с тяжелым холестазом [147]. По данным метаанализа, включившего 737 пациентов с ПБХ, выявление анти-§р210 коррелировало с неблагоприятными исходами— вариантами прогрессирования ПБХ, особенно с печеночной недостаточностью [157]. Выявление антител к центромерам при ПБХ сопровождается быстрым формированием печеночной недостаточности, тяжелым повреждением желчных протоков при гистологическом исследовании, возрастанием частоты развития ПГ [147] (подробнее см. раздел 5.1 «Стратификация рисков прогрессирования и развития осложнений»).

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Инструментальные методы исследования не имеют большого значения для диагностики собственно ПБХ, поскольку это заболевание не имеет специфичных признаков при визуализирующих исследованиях. Эти методы (ультразвуковое исследование (УЗИ),

компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ)) могут выявить неспецифичные изменения, большинство из которых наблюдается на поздних стадиях и при формировании ЦП: гепатомегалию, гетерогенность паренхимы печени, лимфаденопатию в области печеночно-двенадцатиперстной связки, непропорциональность долей печени вследствие сочетания сегментарной атрофии и (или) гипертрофии, изменение сигнала в области воротной вены (симптом перипортального гало), перипортальный отек, изменение конфигурации преимущественно внутрипеченочных вторичных желчных протоков, расширение воротной вены, спленомегалию, портосистемные коллатерали, асцит [159].

Инструментальные методы при ПБХ направлены преимущественно на дифференциальную диагностику, уточнение стадии заболевания и стратификацию риска, выявление осложнений ПБХ [15, 43, 159-161].

• Рекомендуется всем пациентам с предполагаемым или установленным ПБХ

выполнить ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (ОБП) комплексное для дифференциальной диагностики с внепеченочным холестазом, выявления осложнений и коморбидных состояний [15,161,162].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Неинвазивная визуализация печени и желчных протоков обязательна для всех пациентов с биохимическими признаками холестаза при неясном диагнозе (или сомнениях в нем) для выявления внутри- или внепеченочного расширения желчных протоков или очаговых поражений печени [161]. При УЗИ у пациентов с ПБХ может быть выявлено повышение эхогенности стенок воротной вены в сочетании с появлением гипоэхогенных перипортальных изменений, а также увеличением размеров левой доли печени (передне-задний размер более 90 мм). Важны именно сочетание и выраженность данных признаков, которая коррелирует с гистологической стадией заболевания, но не изолированное выявление одного из них [162]. Часто при ПБХ выявляется увеличение перипортальных лимфатических узлов [15]. На поздней стадии УЗИ позволяет выявить признаки ЦП (такие, как бугристый край печени), спленомегалию, ПГ. Но основное значение УЗИ на этой стадии — скрининг ГЦР [160] (см. раздел 5.2 «Наблюдение»). В небольшом КИ оцененные при УЗИ размеры селезенки использовались для стадирования ПБХ [130]. Но этот метод недостаточно изучен, чтобы рекомендовать его для рутинной практики.

УЗИ позволяет выявить признаки отдельных паренхиматозных заболеваний печени (таких, как жировая болезнь печени), которые могут сопутствовать ПБХ или требуют дифференциации с ним [163]. Частое выявление бессимптомной желчнокаменной болезни (ЖКБ) при ПБХ приводит иногда к тому, что она необоснованно рассматривается как причина холестаза, что является причиной поздней диагностики ПБХ [15].

• Рекомендуется у отдельных пациентов с предполагаемым ПБХ рассмотреть

выполнение магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости (МРТ ОБП) в сочетании с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией (МРХПГ) для исключения ПСХ или других заболеваний желчных путей [159].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Детальная холангиографическая оценка желчного дерева имеет важное значение для дифференциации ПБХ с ПСХ, IgG4-связанным холангитом и вторичными склерозирующими холангитами, при которых можно выявить специфичные для этих заболеваний признаки [159, 164]. При выявлении на УЗИ расширения желчных протоков проведение МРХПГ обязательно [159].

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ выполнить эластометрию печени (методом ТЭ при

доступности метода) для определения исходных показателей жесткости печени (для дальнейшего их мониторирования) с целью оценки стадии заболевания и стратификации риска осложнений и неблагоприятных исходов [31, 33,165].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательности 1).

Комментарии. ТЭ в настоящее время является основным неинвазивным методом оценки фиброза печени при ПБХ, ее результаты коррелируют с гистологической стадией заболевания и его прогнозом [32, 165-169]. По данным метаанализа при диагностике фиброза для стадии РЗ чувствительность ТЭ составила 68% и специфичность 92%, а для стадии Р4 — 90 и 94% соответственно. Средние пороговые значения жесткости печени для стадии РЗ составили 9,28 кПа, а для стадии Р4 — 15,2 кПа [31]. В многоцентровом КИ у пациентов с ПБХ, ранее не получавших лечения, определены пороговые значения жесткости печени (<6,5 и >11,0 кПа), позволяющие дифференцировать отсутствие или наличие фиброза. Между этими двумя пороговыми значениями точное стадирование

методом ТЭ невозможно [165]. Тем не менее, как обсуждалось выше, в клинической практике для стадирования (выраженности фиброза) следует пользоваться округленным пороговым показателем 9,3 кПа [31]. Важно, что индекс массы тела (ИМТ) и лабораторные показатели состояния печени не влияли на результаты ТЭ при ПБХ [165].

• Рекомендуется пациентам с ПБХ при недоступности метода ТЭ выполнять

эластометрию печени методом точечной или многомерной сдвигововолновой эластографии при доступности этого метода для определения исходных показателей жесткости печени и дальнейшего их мониторирования в процессе лечения [170].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Предполагается, что измерение жесткости ткани печени (эластометрия печени) посредством методов точечной или многомерной сдвигововолновой эластографии (20-8\УЕ, ЗЭ-ЗУ/Е), которыми оснащены современные ультразвуковые аппараты, сопоставимо с результатами ТЭ. Но имеются лишь данные пилотных исследований у пациентов с ПБХ, подтверждающие это [170].

МР метод эластометрии печени позволяет точно выявлять прогрессирующий фиброз с пороговым значением 4,60 кПа (AUROC 0,82) и может предсказывать печеночную декомпенсацию и осложнения, связанные с печенью (ОШ 2,09). Однако он показал худшую эффективность в дифференциации ранних стадий фиброза по сравнению с ТЭ [171].

• Рекомендуется выполнять эзофагогастродуоденоскопию отдельным пациентам с

ПБХ для своевременного выявления варикозных вен пищевода и желудка и оценки риска кровотечений [172,173].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Варикозные вены (ВВ) пищевода обычно развиваются у пациентов с ЦП. Но при ПБХ клинически значимая ПГ может возникать и на ранней стадии заболевания, что является уникальной особенностью и редко сопровождает другие болезни печени. ПГ при раннем ПБХ считается пресинусоидальной, вероятно, обусловленной узелковой регенеративной гиперплазией. ВВ пищевода до развития ЦП, как правило, выражены умеренно и не приводят к риску кровотечений из них, хотя описано, что и на

доцирротических стадиях могут возникнуть такие осложнения ПГ, как спленомегалия, гиперспленизм и кровотечение [172-174].

• Рекомендуется пациентам с ПБХ при постановке диагноза оценить минеральную

плотность костной ткани (МПКТ) методом рентгеноденситометрии (рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника, рентгеноденситометрия проксимального отдела бедренной кости) для своевременного выявления остеопороза [3,175-178].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Остеопороз ассоциирован с ПБХ и встречается у 20-44% пациентов, что приводит к риску костных переломов из-за хрупкости костей [175, 179, 180]. Механизмы нарушений костного обмена у пациентов с ПБХ сложны, к факторам риска остеопороза при ПБХ относят женский пол, менопаузальный статус, пожилой возраст, низкий ИМТ, позднюю стадию ПБХ и дефицит витамина Э [181]. При отсутствии возрастного и менопаузального факторов риска тяжесть холестаза и поражения печени оказывают наибольшее влияние на снижение МПКТ [175, 176].

2.5 Иные диагностические исследования

• Рекомендуется у отдельных пациентов с заболеваниями печени по решению

лечащего врача в сложных случаях для решения вопроса о тактике обследования и лечения ПБХ рассмотреть применение телемедицинских технологий [585, 586].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

2.5.1 Морфологическая диагностика

В большинстве случаев диагноз ПБХ устанавливается на основании серологических маркеров, морфологическая диагностика требуется в диагностически сложных случаях [2]: обычно при серонегативном ПБХ, подозрении на ПБХ/АИГ или иную сочетанную патологию печени [3, 15, 43].

Классическим проявлением ПБХ является негнойный деструктивный холангит с поражением междольковых и септальных желчных протоков, используется термин

«цветущие желчные протоки» (Попе! бис11езюп). Для повреждения протоков характерны 1) интраэпителиальная мононуклеарная инфильтрация, 2) повреждение билиарного эпителия;

1. деструкция базальной мембраны желчных протоков [2, 34, 36, 40, 97], в результате чего

развивается феномен дуктопении [182]. Воспалительный инфильтрат при ПБХ находится в тесном контакте с желчными протоками, состоит из лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов (нередко эозинофилов). Существует два основных типа перипортального (интерфейсного) гепатита при ПБХ: а) лимфоцитарный ступенчатый некроз, сходный с поражением при АИГ; б) билиарный нейтрофильный ступенчатый некроз (обуславливающий холестаз) с этапом различной степени выраженной дуктулярной пролиферации. В инфильтрации могут присутствовать эпителиоидноклеточные гранулемы без некроза, обычно на ранней стадии заболевания [183]. Изменения печеночных артерий нехарактерны, часто отмечается деформация и окклюзия портальных венул вследствие воспалительной реакции [43]. В биоптате могут одновременно наблюдаться патологические изменения, характерные для разных стадий заболевания. Следует учитывать возможность лечебного патоморфоза (слабая выраженность внутрипеченочного холестаза, уменьшение воспалительной инфильтрации) на фоне терапии УДХК**.

При оценке биоптата может быть использована любая из многочисленных морфологических классификаций ПБХ — по Р.1. БсЬеиег, 1967; Н. Роррег, Р. БсЬайпег, 1970; I. ЬшЬу1§, 1978; У.Какапиша е1 а!., 2010; Б. \Уепс1ит е1а1., 2015 (см. приложения АЗ.2) [34-38].

• Рекомендуется при подозрении на ПБХ пациенту с лабораторными признаками

холестаза выполнить биопсию печени (чрескожную биопсию печени или биопсию печени при помощи лапароскопии) с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала печени для постановки диагноза в тех случаях, если диагноз невозможно подтвердить серологическими исследованиями или требуется выявить сочетанное заболевание печени [2, 43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Согласно критериям постановки диагноза (см. раздел 2 «Критерии установления диагноза / состояния»), у пациента с постоянным повышением ЩФ и отрицательных результатах исследования на аутоантитела требуется морфологическое подтверждение диагноза. К другим ситуациям, когда патолого-анатомическое исследование материала ткани печени может потребоваться, относятся: недавнее

повышение ЩФ (<24 нед.) при позитивных аутоантителах; случаи, когда альтернативные причины заболевания не установлены/исключены неинвазивными методами; сочетание ПБХ с другими заболеваниями печени или системными заболеваниями [2]. Гистологическая диагностика ПБХ осуществляется в рамках стандартизованного морфологического исследования биоптата печени для световой микроскопии, обычно включает следующие гистологические окраски: а) гематоксилин и эозин, б) РА8-реакция,

в) РА8-реакция с амилазой, г) по Массону (Маззоп) и (или) по Ван Гизону (Уап СНзоп) с

дополнительной окраской на медь орсеином или роданином. Основной спектр морфологической дифференциальной диагностики при подозрении на ПБХ включает лекарственные поражения печени (холестатический и смешанный тип), билиарную обструкцию, саркоидоз, АИГ, ПСХ, АВСВ4-дефицит, IgG4-связанное поражение желчных протоков [43].

■ Рекомендуется при подозрении на ПБХ/АИГ (вариантный синдром) выполнить биопсию печени (чрескожную биопсию печени или биопсию печени при помощи лапароскопии) с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала печени для постановки диагноза и определения тактики лечения [27,186].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Для диагностики ПБХ/АИГ обязательно морфологическое исследование ткани печени (предпочтительный метод получения материала - чрескожная биопсия печени) [27]. При ПБХ могут наблюдаться признаки легкого интерфейс-гепатита, как описано выше, что не всегда является признаком АИГ. Подобные пациенты хорошо отвечают на УДХК** и не требуют назначения ИСТ [187]. Наличие умеренного и тяжелого интерфейсного гепатита в биоптатах печени, как правило, определяет сочетание с АИГ и показания к назначению ИСТ [27, 188, 189].

• Рекомендуется рассмотреть выполнение биопсии печени (чрескожной биопсии

печени или биопсии печени при помощи лапароскопии) с патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала печени у отдельных пациентов с повышенным уровнем АМА, отсутствием лабораторных признаков

холестаза (ЩФ <1,5 ВГН) и с факторами риска развития ПБХ для выявления доклинической формы ПБХ [85,190].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. По данным КИ, распространенность АМА у родственников пациентов с ПБХ 1-й степени родства составляет 13,1% (в сравнении с 1% у здоровых людей). Идентификация и последующее наблюдение за родственниками 1-й степени родства пациентов с ПБХ позволили осуществить раннюю диагностику ПБХ [191]. Другим фактором риска развития ПБХ являются внепеченочные АИЗ [110-112]. Для АМАпозитивных пациентов, относящихся к группе высокого риска развития ПБХ, выполнение биопсии печени (предпочтительно чрескожной биопсии печени) для ранней диагностики целесообразно без периода длительного наблюдения [47, 85].

• Рекомендуется при подозрении на ПБХ рассмотреть выполнение патолого­

анатомического исследования биоптата печени с применением иммуногистохимических (ИГХ) методов для обнаружения поражения желчных протоков и признаков других заболеваний печени в диагностически сложных и неопределенных случаях с целью выявления признаков ПБХ и (или) его дифференциальной диагностики [192,194].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. При типичной морфологической картине ПБХ ИГХ-исследование биоптатов не требуется, но может быть полезно в диагностически сложных случаях и при дифференциальной диагностике. Аномальная экспрессия цитокератинов 7 или 19 гепатоцитами (СК7, СК19) является отличительной чертой заболеваний, сопровождающихся холестазом, отражает феномен метаплазии и часто сочетается с дуктопенией [194]. Патолого-анатомическое исследование биоптата печени с применением ИГХ методов позволяет объективизировать характер поражения. Так ИГХ с СК7/СК19 гепатоцитов повышает эффективность морфологической дифференциальной диагностики заболеваний печени с вовлечением желчных протоков, в т. ч. позволяет установить степень дуктопении при ПБХ [194]. Для дифференциальной диагностики ПБХ, АИГ и ПБХ/АИГ целесообразно иммунофенотипирование плазматических клеток (СП38/СП138/IgG/IgM) [192, 195] и оценка экспрессии Ьс1-2 [193]. Для дифференциации с IgG4-связанным заболеванием может потребоваться выявление IgG4-позитивных плазмоцитов [196], но

следует учитывать, что описаны случаи сочетания ПБХ и IgG4-связанного заболевания [197, 198].

2.5.2 Диагностика в особых группах

Диагностика ПБХ/АИГ, ПБХ/ПСХ

АМА у пациентов с АИГ обнаруживаются в 8-12% случаев без гистологических признаков повреждения или потери желчных протоков [199]. Эти пациенты отвечают на иммуносупрессивную терапию (ИСТ), и ПБХ у них не развивается [200]. Поэтому наличия АМА у пациентов с АИГ, вероятно, недостаточно для постановки диагноза ПБХ. Показанием для проведения обследования у пациентов с АИГ с целью исключения ПБХ является повышение активности лабораторных маркеров холестаза (ЩФ >2 ВПН и (или) ГГТ >5 ВПН), а также плохой ответ на ИСТ [27].

Пациенты с ПБХ могут иметь умеренное повышение активности трансаминаз, которое обычно нормализуется при терапии УДХК** [102, 155, 202]. Обследование (описанное в разделах 2.3, 2.5) для исключения ПБХ/АИГ показано при длительном (неоднократном) повышении активности трансаминаз >5 ВГН, а также плохом ответе на терапию в течение 6-12 мес. [2].

Постановка диагноза ПБХ/АИГ возможна только в комплексе с данными гистологического исследования, так как наличие умеренного и тяжелого пограничного гепатита в биоптатах печени пациентов с ПБХ определяет течение АИГ и показания к назначению ИСТ [27, 188]. Поэтому выполнение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала печени для подтверждения диагноза ПБХ/АИГ обязательно [27, 196, 201] (см. раздел 2.5 «Морфологическая диагностика»).

Рекомендуется классифицировать вариантный (перекрестный) синдром аутоиммунного заболевания печени (АИЗП) по ведущему заболеванию: ПБХ, или АИГ, или первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) с указанием признаков сочетанного процесса (ПБХ с признаками АИГ, ПБХ с признаками ПСХ) для оптимизации выбора тактики лечения [27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. При вариантных (перекрестных) синдромах АИЗП диагноз устанавливается по ведущему процессу: К74.3 — первичный билиарный цирроз (первичный билиарный холангит); К83.0 — холангит (первичный склерозирующий

холангит); К75.4 — аутоиммунный гепатит. Допустимо устанавливать два диагноза (К74.3 + К75.4, К83.0 + К75.4) [27].

• Не рекомендуется у пациентов с подозрением на ПБХ/АИГ использовать

упрощенные диагностические критерии АИГ 1А1НС (Е.М. Неппез е! а!., 2008) для выявления компонента АИГ [27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Диагностические шкалы для ПБХ/АИГ не валидированы. Это объясняется прежде всего схожестью лабораторных, серологических и морфологических признаков заболеваний. Так, при ПБХ у части пациентов могут повышаться титры антител и уровень IgG, входящие в стандартные шкалы диагностики АИГ, что затрудняет постановку диагноза [203]. Парижские критерии (см. далее) показали более высокую чувствительность и специфичность в сравнении с диагностическими шкалами АИГ при ПБХ/АИГ [188].

• Рекомендуется для диагностики ПБХ/АИГ использовать Парижские критерии (по

О. СЬахочШегез е* а!., 1998), включающие оценку уровня сывороточных АЛТ, ЩФ (ГГТ), IgG, наличие АМА, АГМА и морфологические данные [204, 205].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Парижские критерии (см. приложение Г2) позволяют идентифицировать пациентов с ПБХ и компонентом АИГ, которым показана ИСТ [27, 188, 205]. Диагноз может быть установлен при соблюдении двух из трех критериев в каждом пункте.

Критерии ПБХ:

1. Уровень ЩФ >2 ВГН и (или) ГГТ >5 ВГН.

2. Наличие АМА.

3. Характерная морфологическая картина — типичные повреждения

желчных протоков («цветущие желчные протоки»).

Критерии АИГ (должны быть соблюдены два из трех критериев):

1. Уровень сывороточной АЛТ >5ВГН.

2. Уровень сывороточного IgG >2ВГН или наличие АГМА.

3. Гистологическая картина умеренного или тяжелого пограничного гепатита (перипортальные или перисептальные лимфоцитарные ступенчатые некрозы) в биоптате.

Согласно оригинальным Парижским критериям, для постановки диагноза достаточно двух любых критериев для каждого заболевания. Но с учетом, что основное значение в диагностике и выборе лечения для ПБХ/АИГ имеет морфологическая картина, гистологический критерий является обязательным.

Парижские критерии имеют высокую специфичность, но низкую чувствительность, что обусловлено возможным исключением пациентов с вариантным синдромом с менее выраженными признаками холестаза [204, 207].

XV. 2Ьап§ е1 а1. (2018) предложена новая система диагностики АИГ/ПБХ, она имеет более высокую чувствительность и специфичность в сравнении с Парижскими критериями [39], но трудна для практического использования. Также некоторые морфологические критерии АИГ, представленные в данной классификации, позже были отвергнуты как признаки АИГ [208]. Классификация XV. 2Ьап§ е* а1. используется преимущественно в КИ [209].

• Рекомендуется у пациентов с установленным диагнозом ПБХ, не отвечающих на

стандартную терапию, а также при быстром прогрессировании заболевания рассмотреть выполнение магнитно-резонансной холангиопанкреатографии (МРХПГ) для исключения ПБХ/ПСХ [57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. МРХПГ требуется для исключения ПБХ/ПСХ и выявления других причин холестаза [57]. В связи с плохой изученностью вариантного синдрома ПСХ/ПБХ требуется индивидуальный подход при его диагностике. Важно, что в 2% случаев ПСХ выявляются АМА [210], что не всегда является ПСХ/ПБХ.

Рассматриваются следующие критерии, основанные на диагностических признаках классических форм ПБХ и ПСХ [57].

А. Холангиографические признаки ПСХ.

Б. Два из трех критериев ПБХ:

1. синдром холестаза в биохимическом анализе крови более 6 мес.;
2. обнаружение АМА и (или) ПБХ-специфических антиядерных антител АНА (анти-

§р210 и (или) анти-зрЮО);

1. гистологическая картина, полученная при биопсии печени (деструктивный

холангит): выполняется при отсутствии антител или для дифференциальной диагностики.

Диагностика АМА-негативного П БХ

К особой форме ПБХ — АМА-негативному ПБХ относятся пациенты с клинической картиной заболевания и гистологическими изменениями печени, идентичными классической форме АМА-позитивного ПБХ, но с отсутствием специфических сывороточных АМА — 5-15% пациентов с ПБХ [83, 211-213].

При отрицательном результате анализа на АМА/АМА-М2 диагноз должен быть основан на типичных патологических признаках ПБХ [78]. Целесообразно определение специфических антинуклеарных аутоантител — анти-§р210 и анти-зрЮО [146, 214] (см. также раздел 2.3.2 «Иммунологическая диагностика»). Сообщается о более высокой чувствительности комбинации этих двух маркеров [215, 216]. По данным метаанализов, анти-§р210 и анти-зрЮО обладают высокой специфичностью, но низкой чувствительностью в диагностике ПБХ [146,148]. Выявление АНА не может гарантировать правильность диагноза ПБХ даже у пациентов с холестатическими биохимическими показателями и требует исключения других заболеваний [217].

АМА-позитивность без биохимических изменений

АМА-позитивные пациенты без клинических проявлений ПБХ и лабораторных признаков холестаза представляют гетерогенную по составу группу, требующую дифференцированного подхода [3].

• Рекомендуется при выявлении изолированного повышения АМА в отсутствие

синдрома холестаза проводить регулярный мониторинг (определение активности щелочной фосфатазы в крови, определение активности гамма-глутамилтрансферазы в крови один раз в год) для своевременного выявления ПБХ и при обнаружении

биохимических признаков холестаза (повышение ЩФ и (или) ГГТ) провести переоценку диагноза [2, 3, 47].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии. У здоровых лиц АМА выявляются в 0,07-9,9% случаев [217-219]. Однако длительные наблюдения за подобными здоровыми лицами выявили их неоднородность. В КИ около 80% пациентов с положительными АМА и (или) ПБХ-специфическими АНА и нормальным уровнем сывороточной ЩФ имели гистологические признаки ПБХ [87, 190]. При наблюдении на протяжении 18 лет за бессимптомными АМА-позитивными пациентами (в 40% случаев по данным биопсии диагностирован ПБХ) у 76% пациентов появились симптомы, а у 83% — повышение активности ЩФ [220].

Группы высокого риска развития ПБХ при АМА-позитивности, которым следует рассматривать выполнение биопсии печени, рассмотрены ранее в разделе 2.5.1 «Морфологическая диагностика».

Диагностика иммуноопосредованных заболеваний, ассоциированных с П БХ

• Рекомендуется при возникновении клинического подозрения на развитие

коморбидного иммуноопосредованного заболевания у пациента с ПБХ назначить осмотр врача-специалиста для его выявления: прием (осмотр, консультация) врачаревматолога первичный и/или прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный и/или прием (осмотр, консультация) врача-дерматовенеролога первичный и/или прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный) и/или прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога первичный и/или прием (осмотр, консультация) врача-пульмонолога первичный [2,14, 327, 564, 569].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Заподозрить развитие коморбидной патологии следует на основании клинических и (или) лабораторных данных, указывающих на развитие внепеченочного поражения. При клиническом подозрении на развитие коморбидного иммуноопосредованного заболевания у пациента с ПБХ следует выполнить скрининговое обследование и назначить осмотр профильного специалиста в соответствии с актуальными КР по предполагаемому заболеванию [2]. В таблице 2 (раздел 1.6.2) указан спектр

клинических проявлений и результатов обследований, позволяющих заподозрить развитие наиболее частой коморбидной ревматологической патологии, ассоциированной с ПБХ. Дальнейшее обследование при подозрении на ассоциированное с ПБХ АИЗ выполняется в соответствии с КР по соответствующей нозологической форме.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапию,

диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Немедикаментозное лечение

Немедикаментозное лечение ПБХ мало разработано. Не существует научно обоснованных рекомендаций по питанию при ПБХ [3, 15, 259].

• Рекомендуется информировать пациентов с ПБХ о целесообразности регулярной

физической активности для уменьшения гепатогенной слабости/утомляемости [259]. Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

• Рекомендуется информировать пациентов с ПБХ о целесообразности поддержания

нормальной массы тела, отказа от табакокурения и употребления алкоголя для снижения риска прогрессирования заболевания, профилактики осложнений [3, 15, 262-264]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). Имеются ограниченные данные о негативном влиянии табакокурения и избыточной массы тела на течение ПБХ [263, 264], поэтому пациентов с ПБХ следует информировать о целесообразности отказа от табакокурения и необходимости поддержания нормальной массы тела, а на поздних стадиях — отказа от употребления алкоголя [3]. Имеются данные о том, что потребление алкоголя повышает риск развития ГЦК при ПБХ, хотя в других исследованиях это не подтверждается [262, 265]. Пациентам с ПБХ следует поддерживать физическую активность. Заниматься физическими упражнениями при ПБХ безопасно, более того, данные пилотных исследований показывают, что лечебная физкультура полезна для лечения слабости/утомляемости [259] (см. далее раздел 3.1.3 «Симптоматическое лечение»). Пациентам с ПБХ и некомпенсированным ЦП следует придерживаться принципов питания при ЦП [107]. Пациентам с ПБХ и остеопенией/остеопорозом следует придерживаться рекомендаций по питанию и физической активности при остеопорозе [52].

Пациентам с ПБХ и ожирением и (или) неалкогольной жировой болезнью печени следует придерживаться принципов питания и изменения образа жизни при этих заболеваниях [43]

3.1.2 Лекарственное лечение

3.1.2.1 Базисная (болезнь-модифицирующая) терапия

Болезнь-модифицирующая терапия при ПБХ обычно назначается пожизненно и пересматривается при отсутствии ответа, появлении противопоказаний или побочных эффектов от базисного лечения. В настоящее время к болезнь-модифицирующей терапии относится:

а) лекарственные средства 1-й линии терапии — УДХК**;

б) лекарственные средства 2-й и 3-й линии терапии — агонисты РРАК (фибраты),

обетихолевая кислота (ОБХК). УДХК**. Ее позитивное влияние на течение ПБХ, вероятно, связано с множественными механизмами ее действия: снижением пула токсичных желчных кислот; подавлением апоптоза; регуляцией холангиоцеллюлярной Са2+-зависимой секреции СГ /НСОз-; иммуномодулирующим эффектом [266]. Долгое время эффективность УДХК** была предметом споров, поскольку некоторые метаанализы не показывали ее влияния на безтрансплантационную выживаемость при ПБХ [267, 268]. Это, вероятно, было результатом методических недостатков включенных в метаанализы КИ (недостаточные размеры выборок, короткие периоды наблюдений, низкие дозы) [15] и противоречило данным реальной клинической практики, в которой повсеместное применение УДХК** в мире привело к резкому снижению количества пациентов с ПБХ, которым требовалась ТП [269]. Метаанализ, в котором оценивались крупные и долгосрочные исследования (>48 мес.), и крупные исследования реальной клинической практики показали положительное влияние терапии УДХК** на снижение потребности в ТП и летальности при ПБХ [270,271]. УДХК** применяется у пациентов с любой стадией ПБХ, но пациенты на ранней стадии заболевания обычно лучше отвечают на лечение [249,275]. Даже на поздних стадиях терапия УДХК** повышает безтрансплантационную выживаемость [271]. Применение УДХК** при ПБХ сопровождается уменьшением риска развития ВВ пищевода [272] и снижением уровня холестерина ЛПНП в сыворотке крови [274], но не уменьшает такие ассоциированные с ПБХ симптомы и состояния, как слабость/утомляемость [273, 276], системные аутоиммунные проявления [43]. УДХК** обычно хорошо переносится, частота нежелательных явлений низка [277]. При плохой переносимости (например, диарее) следует не отменять препарат полностью, а делить на несколько приемов, снижать дозу, постепенно титровать до максимально

переносимой [266]. Биодоступность различных препаратов УДХК** может различаться [278]. ЖКБ часто сопутствует ПБХ [588]. Накоплен достаточный опыт, доказывающий безопасность применения УДХК** при холестатических заболеваниях и ЖКБ [279, 576- 578].

В настоящее время нет достаточных данных, чтобы рекомендовать профилактическое применение УДХК** только при положительном результате анализа на АМА [47].

Фибраты являются агонистами ядерных рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (РРАК) [280]. По данным метаанализа, при отсутствии ответа на терапию УДХК** добавление к ней #фенофибрата** значительно снижает лабораторные показатели, в том числе ЩФ [281]. Важным дополнительным эффектом фибратов является способность купировать холестатический зуд [282-284] (см. раздел 3.1.3 «Симптоматическое лечение»).

При хорошей переносимости УДХК** фибраты назначаются к ней дополнительно. Монотерапия используется лишь при непереносимости УДХК**. Комбинация УДХК** + фибрат обычно хорошо переносится, но отмечено некоторое повышение побочных эффектов в сравнении с монотерапией УДХК**, преимущественно миопатии [285]. В систематическом обзоре, включившем 37 КИ, указано на низкую частоту нежелательных явлений при терапии холестатических заболеваний фибратами [116]. По данным метаанализа, не зафиксировано значимого повышения нежелательных явлений терапии при использовании фибратов при ПБХ [286]. Тем не менее при назначении фибратов требуется контроль показателей состояния печени, мышечной ткани (креатинкиназы) и функции почек (креатинин) через несколько недель от начала лечения [266]. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении фибратов и ингибиторов ГМГ-КоАредуктазы (статинов) из-за потенциальных лекарственных взаимодействий и некоторого повышения риска миопатии [266].

Поскольку сроки контроля показателей безопасности на данной терапии именно для ПБХ не разработаны, следует руководствоваться сроками контроля и параметрами отмены препарата, используемыми при назначении фибратов при гипертриглицеридемии [257].

ОБХК — производное хенодезоксихолевой кислоты, агонист фарнезоидных рецепторов (РХК). Эти рецепторы являются важнейшим регулятором образования желчи и энтерогепатической циркуляции, играют решающую роль в гомеостазе желчных кислот и

регенерации печени. Модулируя активацию РХК. и опосредованное высвобождение фактора роста фибробластов-19 (РОР-19), ОБХК регулирует синтез и секрецию желчных кислот и изменяет их состав. Влияние на синусоидальные клетки эндотелия печени и клетки Купфера обеспечивает противовоспалительное и антифибротическое действие препарата. Механизмы действия ОБХК и УДХК** принципиально различны, так как УДХК** практически не влияет на РХК. [14, 287].

В двойном слепом рандомизированном КИ (РКИ) у пациентов с неадекватным ответом на УДХК** или с ее непереносимостью ответ на терапию наблюдался у значительно большего числа пациентов, получавших 5 мг (46%) и 10 мг (47%) ОБХК, чем при приеме плацебо (10%). При этом значимые различия фиксировались уже через 2 нед. приема препарата [288]. По сравнению с УДХК**, комбинация ОБХК + УДХК** снижает 15-летнюю кумулятивную заболеваемость декомпенсированным ЦП (с 12,2 до 4,5%) и увеличивает 15-летнюю выживаемость без ТП (с 61,1 до 72,9%), снижает частоту ТП (с 4,5 до 1,2%) и смертность, связанную с печенью (с 16,2 до 5,7%), а также частоту развития ГЦР (с 9,1 до 4,0%) [289].

В то же время пострегистрационное плацебо-контролируемое РКИ СОВАЬТ не подтвердило ранее показанную эффективность ОБХК при ПБХ, но в нем наблюдалось функциональное раскрытие данных и переход пациентов на другую терапию, особенно в группе плацебо, что ставит под сомнение его результаты [290]. Открытое КИ с внешними контрольными группами показало при шестилетнем наблюдении снижение риска смерти и ТП при терапии ОБХК [287]. В КИ в реальной клинической практике прием ОБХК приводил к позитивным эффектам, в том числе к снижению риска госпитализации по поводу печеночной декомпенсации, ТП или смерти на 63% [291, 292].

Усиление и появление зуда при приеме ОБХК является основной причиной отмены препарата [289]. По данным метаанализа, терапия ОБХК 5-10 мг / 10 мг в сравнении с плацебо ассоциирована с высоким риском развития зуда (ОР 1,43/1,79) и серьезных нежелательных явлений (ОР 3,82/2,67) [293]. Зарегистрированные случаи серьезного поражения печени, приведшего к печеночной декомпенсации или печеночной недостаточности на фоне приема ОБХК, привели к тому, что при ЦП этот препарат используется с осторожностью, а при декомпенсированном ЦП (класс В и С по Чайлд — Пью) противопоказан [294].

Глюкокортикоиды (ГК) и иммунодепрессанты не используются для лечения собственно ПБХ. В небольшом исследовании комбинация #преднизолона** с УДХК**

показывала позитивное влияние на гистологические параметры, но ГК могут усугублять остеопороз, который является частым осложнением ПБХ [295, 296]. В плацебоконтролируемом двойном слепом РКИ, включавшем пациентов, не ответивших на УДХК**, назначение #будесонида** не приводило к гистологическому улучшению, хотя и снижало уровень ЩФ [297]. Кроме того, #будесонид** также может приводить к снижению МПКТ у отдельных пациентов с ПБХ [298].

Ряд препаратов, относящихся к иммунодепрессантам и биологической терапии, был исследован при ПБХ (#азатиоприн**, #хлорамбуцил**, #циклоспорин**, #метотрексат**, #микофенолата мофетил**, #ритуксимаб** и #устекинумаб**), но все они оказались либо малоэффективными, либо неэффективными, либо потенциально опасными и не используются в лечении ПБХ [299-301]. ГК и иммунодепрессанты могут быть использованы при ПБХ/АИГ или сочетании ПБХ с другими АИЗ. Их выбор определяется коморбидностью. Следует учитывать, что для #метотрексата** показано позитивное влияние на холестатический зуд при ПБХ [302]. #Будесонид** не используется у пациентов с ПБХ и ЦП и (или) ПГ, поскольку повышает риск тромбозов в системе воротной вены [303].

ЗЛ.2.1.1 Базисная (болезнь-модифицирующая) терапия 1-й линии

• Рекомендуется всем пациентам с ПБХ назначать долгосрочно УДХК** в дозе 13-15

мг/кг массы тела в сутки для увеличения безтрансплантационной выживаемости [270, 271, 304]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1). Комментарии. Крупнейшее (3902 пациента с ПБХ, медиана периода наблюдения 7,8 года) мультицентровое международное КИ 01оЬа1 РВС Зшбу Огоир) доказало независимую связь применения УДХК** со снижением риска ТП или смерти (ОР 0,46) по сравнению с отсутствием лечения. Показано, что даже при недостаточном биохимическом ответе после одного года лечения УДХК** риск ТП или смерти снижается [271]. В РКИ, сравнивавшем низкие, средние и высокие дозы УДХК** при ПБХ, было показано, что средняя доза 13-15 мг/кг массы тела в сутки является оптимальной [305]. В КИ 01оЬа1 РВС Бшбу Огоир выявлена четкая зависимость между дозой и реакцией с наибольшей пользой для пациентов, получавших адекватную дозу >13 мг/кг массы тела в сутки (ОШ 0,29, р < 0,001) [271].

• Не рекомендуется назначать ГК и иммунодепрессанты пациентам с ПБХ, не

имеющим других ЛИЗ, в связи с низкой эффективностью при ПБХ и побочными эффектами [299].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3.1.2.1.2 Базисная (болезнь-модифицирующая) терапия 2-й линии

Примерно 60% пациентов отвечают на терапию УДХК** [288]. Если пациент в течение 6 или 12 мес. не ответил на лечение УДХК** в адекватной дозе (см. раздел 3.1.2.2 «Оценка ответа на терапию»), следует рассмотреть терапию 2-й линии. Препараты 2-й линии используются, как правило, дополнительно к УДХК**. Последние годы рассматривается индивидуальный подход к лечению и возможность раннего назначения терапии 2-й линии пациентам, имеющим факторы риска неответа на УДХК**, но критерии для этого недостаточно разработаны [13]. К основным факторам риска недостаточного ответа на УДХК** относят-молодой возраст; кожный зуд, низкий уровень альбумина или высокие уровни АЛТ, ГГТ и ЩФ до начала лечения; наличие анти-§р210; ПБХ/АИГ; дуктопению при гистологическом исследовании; выраженный фиброз печени (при гистологическом исследовании или по данным ТЭ) и наличие ЦП [249, 306, 307].

• Рекомендуется пациентам с ПБХ без декомпенсированного ЦП, не ответившим иа

монотерапию УДХК**, назначать дополнительно к УДХК** 13-15 мг/кг/сут #фенофибрат** 100-200 мг/сут (при непереносимости УДКХ** — монотерапию #фенофибратом**) для достижения ответа на терапию. [281, 308-311].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии. В метаанализе, включавшем 4783 пациента и 20 КИ, показано влияние фибратов на уровень ЩФ, ГГТ, симптомы зуда [286]. В метаанализе КИ, включавших пациентов с отсутствием или неполным ответом на УДХК** добавление #фенофибрата** в дозе 100-200 мг/сут (от 8 до 100 нед.) приводило к достижению полного ответа в 69% (ОШ 82,8) [281]. В РКИ терапия УДХК** + #фенофибратом** наивных пациентов с ПБХ приводила к достижению ответа на терапию в 81,4% случаев (в сравнении с 64,3% при монотерапии УДХК**) [308]. Терапия УДХК** + #фенофибратом** в дозах 13-15 мг/кг и 200 мг/сут, соответственно, улучшает безтрансплантационную выживаемость [309].

3.1.2.1.3 Базисная (болезнь-модифицирующая) терапия 3-й линии

Терапия 3-ей линии рассматривается у пациентов, не ответивших на терапию 2-й линии.

• Рекомендуется пациентам с ПБХ без ЦП, не ответившим на терапию УДХК** и

фибратами или с их непереносимостью, рассмотреть добавление ОБХК к УДХК** в дозе 5-10 мг/сут (при непереносимости УДХК** — монотерапию ОБХК) для увеличения безтрансплантационной выживаемости [287,288].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. Повышение риска нежелательных явлений, прежде всего кожного зуда [292, 293], а также противоречивые данные об эффективности ОБХК [290, 579, 580, 581] определяют то, что ее следует назначать при ПБХ, когда другие возможности для лечения исчерпаны. Терапию ОБХК начинают с приема дозы 5 мг один раз в день, которую можно постепенно увеличивать до максимальной дозы 10 мг в день.

Рекомендуется рассмотреть назначение тройной терапии #УДХК** +#ОБХК + #фибратом у пациентов с ПБХ без декомпенсированного ЦП в случаях, если не достигнут ответ на терапию 2-й линии для достижения ответа [312].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. Появились данные о тройной комбинированной терапии #УДХК** + #ОБХК + #фибратом, которая рассматривается как терапия 3-й линии. По сравнению с двойной терапией, тройная терапия была связана со значительным снижением ЩФ (0111=3,4 для достижения нормального уровня ЩФ). Если в качестве терапии 2-й линии выступала ОБХК, то эффект комбинации был выше, а кроме того, наблюдалось уменьшение зуда (более выраженное, чем в группе, в которой терапией 2-й линии служили #фибраты) [312].

3.1.2.2 Оценка ответа на терапию

Около 30-40% пациентов с ПБХ демонстрируют недостаточный биохимический ответ на УДХК** с риском прогрессирования заболевания до поздней стадии, включая ЦП [30].

Большинство КИ демонстрируют наибольшую значимость в оценке ответа на УДХК** сывороточных ЩФ и билирубина [103, 233]. Анализ, проведенный 01оЬа1 РВС 81иёу Огоир, показал, что нормализация ЩФ и уровень общего билирубина <0,6 ВГН независимо связаны с более низкими показателями смертности, связанной с печенью, и потребностями в ТП [233].

Достижение целевых значений ЩФ в клинической практике не всегда осуществимо. Показано, что выживаемость без ТП у пациентов с ранней стадией ПБХ и достижением к 12 мес. терапии уровней ЩФ <1,5 ВГН, а билирубина — в пределах нормы, существенно не отличается от таковой у контрольной здоровой популяции [103].

Для выявления неответчиков на УДХК** и определения показаний для начала терапии 2-й линии было разработано и апробировано несколько прогностических шкал (см. таблицу 3, приложение Г4). Системы непрерывной оценки ОШ ВЕ и 1Ж.-РВС продемонстрировали лучшую эффективность в прогнозировании смерти или ТП по сравнению с дихотомическими моделями [237, 313] (см. приложения Г4.9 и Г4.10). Калькуляторы оценки риска доступны онлайн на соответствующих веб-сайтах: Ьйр://\у\улу.ик-рЬс.сот/ге5оигсе5/1оо15/г1зкса1с1|1а1ог/ (дата обращения: 07.07.2025) и Ьйр:/Л\лу\у.»1оЬа1рЬс.сот/а1оЬе (дата обращения: 07.07.2025).

На сегодняшний день нет данных о прогностической достоверности использования традиционных шкал оценки ответа на УДХК** для определения ответа на терапию 2-й линии [314]. Разработана система оценки ответа на терапию ОБХК (ОСА Кезропзе 8соге, ОК.8), которая учитывает сывороточные суррогатные маркеры прогноза ПБХ, наличие кожного зуда и ЦП до начала терапии и уровень ЩФ и билирубина на 6-м месяце терапии ОБХК (ЬЦр5://осагезроп5е5соге.о|[1шЬ.|'о/са1си1аюг/) [315].

Чтобы идентифицировать пациентов с высоким риском неэффективности монотерапии УДХК** до начала терапии, разработана модель оценки ответа на УДХК** (1Ж8), включающая клинические и серологические переменные до начала лечения: уровень ЩФ, возраст пациента и интервал между постановкой диагноза и началом приема УДХК** в годах (Ьйр5:/Луту.таС.итго1па2.к/~а1епагФ/1Ж8.Ь1;т1, дата обращения: 07.07.2025) [253, 254]. Шкала 1Ж8 показала высокую точность, но пока не введена в реальную клиническую практику.

Шкалы оценки ответа на терапию УДХК** у пациентов с ПБХ приведены в приложении Г4.

• Рекомендуется проводить оценку ответа на УДХК** всем пациентам с ПБХ в

зависимости от стадии заболевания и факторов риска неответа: а) через 12 мес. от начала лечения для ранней стадии ПБХ и не имеющих факторов риска с помощью шкалы «Париж II»; б) через 6 мес. терапии для поздней стадии ПБХ и (или) с неблагоприятными факторами риска с помощью шкалы «Париж I». [2, 313, 316-320].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Шкалы оценки «Париж I» и «Париж II» являются наиболее точными и широко используемыми критериями биохимического ответа у пациентов соответственно с поздним (гистологическая стадия Ш-1У) или ранним ПБХ (гистологическая стадия 1-Н) [230] (приложения Г4.2 и Г4.3). Большинство шкал разработано для оценки ответа после 12 мес. лечения УДХК**, но ряд КИ демонстрируют их эквивалентную прогностическую ценность уже после 6 мес. лечения [318, 321]. Показано, что из 235 пациентов с ЩФ >1,9 ВГН на 6-м месяце приема УДХК** 210 человек (89%) не достигли биохимического ответа к 12 мес. лечения и могли быть выявлены ранее [322]. В другом КИ у <13% пациентов с неполным ответом через 6 мес. был достигнут ответ к 12-му месяцу [323].

При выявлении недостаточного ответа на УДХК** у пациента с ПБХ по шкалам «Париж I» или «Париж II» для уточнения показаний к проведению терапии 2-й линии рекомендуется рассмотреть дополнительно оценку по шкале СЬОВЕ [319, 320].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. По данным метаанализа, шкалы риска ОЬОВЕ и 1Ж-РВС являются наиболее подходящими для реального распределения терапии 2-й и 3-й линии (ОБХК и фибраты) [319] (приложения Г4.9 и Г4.10). Международный многоцентровой метаанализ, включавший 4119 пациентов с ПБХ, получавших УДХК**, показал, что шкала ОЬОВЕ идентифицировала пациентов, которые проживут без негативных печеночных событий 5 и 10 лет (ответчики на терапию УДХК**) с положительной прогностической ценностью 98 и 88% соответственно [324].

3.1.3 Симптоматическое лечение

3.1.3.1 Лечение кожного зуда

Кожный зуд — один из наиболее тяжелых симптомов у пациентов с ПБХ, оказывающий наибольшее влияние на качество жизни и требующий ступенчатого подхода с приоритетом использования средств, имеющих доказанный эффект по данным РКИ [325]. Важное место в облегчении симптомов зуда имеют нефармакологические методы. Следует советовать пациентам с зудом:

• регулярно ухаживать за кожей с использованием смягчающих средств (эмолентов) [2];
• избегать перегревания и раздражения кожи: использовать прохладную воду для

ванн/душа; не растирать интенсивно кожу при умывании (не использовать жесткие мочалки, абразивные средства); не посещать сауны и бани; не использовать теплые одеяла, тесную одежду, одежду из шерсти; не применять компрессы со льдом и фитопрепаратами (ромашка и т. п.); использовать мягкие нещелочные мыла и масла для душа/ванны;

• коротко подстригать ногти для минимизации экскориаций;
• для облегчения зуда можно применять ванны с раствором соды, охлаждающие гели с

ментолом [2,326].

При аддиктивном расчесывании/зависимости от расчесывания может помочь консультация психолога [2]. На фоне хронического зуда и травматизации кожи вследствие расчесывания могут развиваться кожные инфекции и вторичные кожные заболевания (такие, как пруриго) — в этих случаях требуется консультация врача-дерматовенеролога [327].

Эффективность УДХК** в купировании кожного зуда спорна, но, по данным метаанализа, сочетание ее с секвестрантами желчных кислот (не зарегистрированы в РФ) и без них эффективнее, чем плацебо [302]. У части пациентов зуд может усиливаться при использовании ОБХК и требует изменения дозы или полной отмены препарата [288, 328]. Ввиду частого самостоятельного использования пациентами с зудом отметим, что антигистаминные средства системного действия не уменьшают холестатический зуд, но могут улучшать сон. Их использование не обладает доказанной эффективностью при лечении зуда у пациентов с ПБХ [329, 330]. В терапии выраженного кожного зуда принят ступенчатый алгоритм (приложение Б, рисунок Б4). К резервным методам при рефрактерном к терапии тяжелом зуде относятся экстракорпоральные методы детоксикации (ЭМД) (см. раздел 3.3 «Иное лечение: экстракорпоральные методы»), а ТП показана при рефрактерном кожном зуде (см. раздел 3.2.1 «Лечение портальной гипертензии»).

■Рекомендуется пациентам с ПБХ без декомпенсированного ЦП с тяжелым кожным зудом назначать фибраты для купирования зуда (противозудная терапия 1-й линии): фенофибрат** в дозе 100-200 мг/сутки [285, 331].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. По данным метаанализа, фибраты (7 КИ, 382 пациента с ПБХ) могут значительно облегчить симптомы зуда при ПБХ (ОР 6,52) [331].

• Рекомендуется пациентам с ПБХ без декомпенсированного ЦП с тяжелым кожным

зудом назначать #рифампицин** в индивидуально подобранной дозе 150-300 мг 2 раза в сутки для купирования зуда (противозудная терапия 2-й линии) [332-335].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. По данным метаанализов, #рифампицин** эффективно облегчает кожный зуд, вызванный холестазом [335, 336]. Его эффективность при ПБХ показана в небольших КИ [332-334]. Предполагается, что рифампицин, взаимодействуя с ядерным прегнановым рецептором, индуцирует гидроксилирование желчных кислот [337]. Начальная доза рифампицина составляет 150 мг два раза в сутки. У пациентов без адекватного ответа доза может быть увеличена до 600 мг/сут [3, 43]. В исследованиях продолжительность терапии рифампицином при ПБХ составляла от 2 недель до 24 мес. [332-334].Поскольку рифампицин может вызывать лекарственное повреждение печени, гемолитическую анемию и повреждение почек, влиять на метаболизм витамина К, EASL предлагает контролировать сывороточные показатели состояния печени через 6 и 12 нед. после начала приема препарата или повышения дозы. При появлении побочных эффектов прием препарата прекращается [2]. Безопасность рифампицина при декомпенсированном ЦП не изучалась.

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ без декомпенсированного ЦП с тяжелым кожным

зудом рассмотреть назначение #налтрексона** 50 мг/сут курс 2-4 недели при неэффективности противозудной терапии 1-й и 2-й линии для улучшения качества жизни [338, 339].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. В небольших РКИ короткий курс #налтрексона** был эффективен при холестатическом зуде без негативного влияния на течение основного заболевания [338, 339]. У четверти пациентов наблюдались побочные эффекты, соответствующие синдрому отмены опиатов, преимущественно транзиторные [338].

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ без декомпенсированного ЦП с тяжелым кожным

зудом рассмотреть назначение #сертралина** 75-100 мг/сут при неэффективности противозудной терапии 1-й и 2-й линии для улучшения качества жизни [43, 340, 341].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. В небольших РКИ прием #сертралина**, от 6 недель до более 6 мес., в дозе 75-100 мг уменьшал кожный зуд при ПБХ [340, 341].

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ и ПБХ/АИГ и тяжелым кожным зудом

рассмотреть назначение #фиксированной комбинации инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** (внутривенно капельно по 400,0 мл 1 раз в сутки) для уменьшения выраженности симптома [342].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. В небольшом сравнительном КИ, посвященном внутрипеченочному холестазу при различных заболеваниях печени и включавшем пациентов с ПБХ, ПБХ/АИГ, назначение #фиксированной комбинации инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** (внутривенно капельно по 400,0 мл 1 раз в сутки в течение 11 дней) приводило к уменьшению зуда у 76% пациентов.

3.1.3.2 Лечение слабости/утомляемости

Слабость/усталость/утомляемость считается одним из наиболее частых и изнуряющих симптомов ПБХ и не коррелирует с показателями активности заболевания [343]. Объективизации симптома может помочь применение опросников (см. приложение Г7) [344, 345].

Структурированный подход при борьбе с гепатогенной слабостью/утомляемостью включает алгоритм ТгАСЕ — по начальным буквам английских словосочетаний: Тгеа! Ше

Тгеа1аЫе — лечить вылечиваемое (анемию, дефицит витамина Э, зуд и др.); АтеНога1е 1Ье АтеНога1аЫе — смягчать смягчаемое (нарушения сна, депрессия и др.); Соре — справляться (стратегии-коппинги, поддержание социальных связей, физические упражнения и диета); ЕтраЙше — эмпатия, понимание окружающими [346].

Пациентов необходимо консультировать и поддерживать в разработке стратегий совладания с этой проблемой. Применяются стратегии ритмичного подхода (использование доступной энергии с максимальной эффективностью) и планирования времени (поскольку симптом обычно усиливается к концу дня, требуется перенос основных задач на более раннее время). Необходимо способствовать повышению осведомленности и пониманию этого симптома со стороны членов семьи или лиц, осуществляющих уход [15, 343].

Важно поддержание физической активности. В открытом КИ 12-недельная программа домашних упражнений (аэробные и силовые) значительно снижала слабость при ПБХ [347]. Стандартизованные психологические или поведенческие вмешательства пока не показали устойчивого эффекта, по данным КИ. Значение имеет поддержание гигиены сна, коррекция сопутствующих состояний (анемия, гипотиреоз, депрессия/тревога, синдром обструктивного апное сна) [273]. Терапия зуда и нормализация сна опосредованно снижает дневную усталость и сонливость, но прямого эффекта на слабость/утомляемость не показано [273].

Возможности медикаментозной терапии для борьбы с выраженной слабостью/утомляемостью при ПБХ ограничены. Базисные препараты УДХК**, ОБХК не влияют на слабость при ПБХ [273,348]. ТП снижает выраженность слабости/утомляемости, но не купирует ее полностью [273]. В небольшом КИ показан позитивный эффект плазмообмена [349] (см. раздел 3.3 «Иное лечение: экстракорпоральные методы»).

• Рекомендуется пациентам с ПБХ и выраженной слабостью/утомляемостью

назначать адеметионин** 1200 мг/сут перорально для ее уменьшения и улучшения качества жизни [350, 351].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. Адеметионин** снижает гепатогенную слабость/утомляемость при различных заболеваниях печени [350, 352]. В открытом КИ прием адеметионина** 1200 мг/сут при ПБХ приводил к снижению гепатогенной слабости/утомляемости и улучшению показателей качества жизни через 3 мес., оно сохранялось и по результатам всего курса

(6 мес.) по результатам оценки специализированных опросников [351]. Аналогичные данные получены ранее в отечественных исследованиях [353, 573]. В небольшом ретроспективном КИ при парентеральном применении адеметионина** в дозе 800 мг/сут 78% пациентов с ПБХ отметили субъективное снижение слабости/утомляемости [573].

3.1.3.3 Терапия сухого синдрома

Синдром сухости слизистых оболочек (сухой синдром, синдром жса) разной степени выраженности и локализации при ПБХ регистрируется с частотой 28-70% случаев [354, 355], что существенно чаще, чем при многих других заболеваниях печени [356]. У большинства пациентов сухой синдром носит неспецифический характер и не укладывается в критерии первичного синдрома Шегрена [2]. Важно отметить, что специально спланированных исследований по лечению сухого синдрома при ПБХ нет, большинство цитируемых данных экстраполировано с КИ на моделях синдрома Шегрена и синдрома сухости слизистых. С конкретными рекомендациями по лечению сухого синдрома следует ознакомиться в рекомендациях по синдрому Шегрена [357]. В зависимости от преимущественной локализации существуют специлизированные методы, выполняемые соответствующими специалистами. Разработаны различные офтальмологические манипуляции для лечения сухого глаза [358].

Важное значение имеют немедикаментозные меры, такие как использование увлажнителей воздуха, средств ухода за кожей. Пациентам с синдромом сухого рта стоит избегать факторов, усиливающих сухость слизистых оболочек (сухой или кондиционированный воздух, длительная речевая нагрузка, употребление сухих, кислых и соленых продуктов, алкоголя, курение) [359]. Для стимуляции слюноотделения важно потребление достаточного количества жидкости в течение всего дня, особенно во время еды. Сухость во рту могут уменьшать спреи на основе 1%-й яблочной кислоты, жевательная резинка и леденцы без сахара, полоскание полости рта после еды, использование увлажнителей воздуха. Нельзя использовать жевательные резинки и леденцы с содержанием сахара ввиду высокого риска развития кариеса. Помочь в стимуляции слюноотделения могут экстракт мяты перечной, капли с соком лимона, а также настойки горьких трав (если нет противопоказаний к их применению) [360, 361]. Антигистаминные препараты, которые часто необоснованно применяют при ПБХ из-за зуда, могут усиливать сухость во рту [43, 357]. Для профилактики ксеростомии могут использоваться увлажняющие зубные пасты на безлаурилсульфатной основе с добавлением ксилита и

альгината, а также искусственные увлажнители ротовой полости в виде спреев и ополаскивателей [362, 363]. Пастой необходимо пользоваться два раза в день после еды не менее 3 мин [364]. Спреи используются в течение дня по мере необходимости [365].

Вагинальные увлажнители при вагинальной сухости могут быть полезны и не противопоказаны с позиций патологии печени, но кремы с эстрогенами при ПБХ могут быть назначены врачом-акушером-гинекологом только по согласованию с лечащим врачом [2]. Воздействие на микробном влагалища с помощью топических средств с лактобактериями может оказать дополнительное положительное действие [366].

К редким проявлениям сухого синдрома относится дисфагия. Предполагается, что дисфагия сухости слизистой пищевода может быть устранена средствами коррекции ксеростомии, а также, теоретически, ребамипидом и использованием эзофагопротекторов, содержащих гиалуроновую кислоту и хондроитина сульфат, однако КИ в этой области не проводились.

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ активно выявлять проявления сухого синдрома и

при его наличии направлять к врачам-специалистам (врачу-офтальмологу, врачуакушер-гинекологу, врачу-дерматовенерологу, врачу-стоматологу, врачуревматологу) для подбора лечения [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. При ПБХ наиболее часто регистрируется сухость глаз и (или) во рту [61, 367], реже сухой синдром проявляется сухостью влагалища и наиболее редко — дисфагией [2, 367]. При ведении пациентов с ПБХ необходимо специально спрашивать о симптомах сухости и направлять к опытным профильным специалистам [2], поскольку частота регистрации сухого синдрома в экспертных центрах в 14 раз выше, чем в клинической практике [368].

• Рекомендуется пациентам с ПБХ и сухим синдромом регулярно применять

увлажняющие и смягчающие косметические средства (эмоленты) наружно с целью поддержания водно-липидного баланса, барьерных функций кожи [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендуется пациентам с ПБХ и ксерофтальмией применять глазные капли,

содержащие карбомер или гипромеллозу (искусственные слезы и другие индифферентные препараты) по 1-2 капле в каждый глаз 4-8 раз в сутки, при необходимости — каждый час для уменьшения сухости слизистых глаз [2, 40].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. При синдроме сухого глаза предпочтительно применение безрецептурных глазных капель, содержащих полимерные слезозаменители (искусственные слезы и другие индифферентные препараты), покрывающих роговицу и конъюнктиву. Обзор 43 РКП (3497 участников с синдромом сухого глаза) показал, что безрецептурные глазные капли безопасны и эффективны [369].

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ и рефрактерной ксерофтальмией совместно с

врачом-офтальмологом рассмотреть назначение глазных капель с #циклоспорином 0,05% по 1 капле два раза в день до 6 мес. для уменьшения сухости глаз [40, 43, 370].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Среди иммунодепрессантов наибольшую эффективность при ксерофтальмии показал режим введения 0,05% #циклоспорина по 1 капле два раза в день в течение 12 нед. [371]. Ряд гепатологических ассоциаций предлагает при ПБХ до них на первом этапе лечения использовать парасимпатомиметики [2, 3, 43]. Эффективность последних при симптомах сухости во рту и глазах продемонстрирована в РКП, но ассоциирована с частыми побочными эффектами [372, 373]. Согласно отечественным рекомендациям, при синдроме Шегрена используется пероральный #ребамипид [357], который по данным экспериментальных исследований подавляет прогрессирование болезни Шегрена и увеличивает выработку слезной жидкости и слюны [374, 375]. В плацебо-контролируемом КИ пероральный прием ребамипида привел к значимому увеличению секреции слезной жидкости и слюны в течение 8 нед., но не показал преимуществ над плацебо [376].

• Рекомендуется информировать пациентов с ПБХ и ксеростомией о необходимости

регулярно проводить профессиональную гигиену полости рта, а также направлять отдельных пациентов с ПБХ на консультацию к врачу-стоматологу-терапевту для

коррекции схемы индивидуальной гигиены полости рта пациента с целью профилактики и лечения воспалительных заболеваний пародонта [2, 377-379].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Сухость в полости рта способствует развитию воспалительных заболеваний пародонта и других заболеваний органов ротовой полости [359, 377]. В КИ пародонтит у пациентов с ПБХ регистрировался в 98% случаев, из них в трети — тяжелой степени, и сопровождался увеличанием количества пародонтогенов. Кроме того, при ПБХ обнаружена высокая распространенность кариеса, клиновидных дефектов зубов, повышенной стираемое™ зубов [359, 360, 377].

При тяжелой ксеростомии следует тщательно соблюдать гигиену полости рта для профилактики кариеса и орального кандидоза [2, 357]. Медикаментозная стимуляция слюноотделения может быть назначена врачом-стоматологом. При рефрактерное™ могут использоваться парасимпатомиметики с учетом возможности развития побочных эффектов [380], но они будут эффективны только в случаях хотя бы частичного сохранения паренхимы слюнных желез [381].

3.1.3.4 Терапия осложнений, связанных с хроническим холестазом

Рекомендуется пациентам с ПБХ и уровнем 25-ОН витамина Б в крови <20 нг/мл назначать колекальциферол в дозах в соответствии с КР Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина Б у взрослых для коррекции нарушения обмена витамина Б [17, 382-384].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Дефицит витамина О широко распространен у пациентов с ПБХ [383]. В этих случаях показано назначение перорального колекальциферола в насыщающей дозе 400 000 МЕ для достижения целевого уровня 25(ОН)Б [384]. После коррекции дефицита для поддержания сывороточного уровня 25(ОН)Б требуется постоянный прием профилактических доз колекальциферола 400-2000 МЕ/сут витамина Бз длительно [17, 384].

Пациентам с ПБХ, желтухой и установленным дефицитом жирорастворимых витаминов А, Е, К необходимо восполнить данные дефициты [17, 383, 386].

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ и установленным диагнозом «остеопороз»

рассмотреть совместно с врачом-эндокринологом назначение бисфосфонатов и других препаратов, влияющих на структуру и минерализацию костей (таких как #алендроновая кислота**, #ибандроновая кислота, #деносумаб**) для снижения риска остеопоретических переломов. Назначение выполняется согласно КР «Остеопороз» [2, 387-389].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии. По данным РКП, показана эффективность в улучшении МПКТ при ПБХ #алендроновой кислоты**, #ибандроновой кислоты, а также #этидроната (последний не включен КР по остеопорозу) [387, 388]. В то же время два метаанализа не выявили достаточных доказательств возможности бисфосфонатами профилактировать остеопоретические переломы при ПБХ [390, 391]. Бисфосфонаты следует использовать с осторожностью у пациентов с ВВ пищевода [3]. Эффективность и безопасность терапии #деносумабом** при ПБХ была показана в пилотном трехлетием исследовании [389].

Нет достаточных доказательств того, что добавки витамина Б и кальция как монотерапия остеопороза улучшают МПКТ или снижают риск переломов при ПБХ [390, 392, 393]. Не получено убедительных данных эффективности заместительной гормональной терапии для улучшения МПКТ при ПБХ [177, 394].

• Рекомендуется пациентам с ПБХ с нарушениями липидного обмена и сердечно­

сосудистыми рисками назначение гиполипидемической терапии согласно КР «Нарушения липидного обмена» [2,122, 395, 396].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. У пациентов с ПБХ и метаболическим синдромом значительно повышены риски сердечно-сосудистых событий и смертности по сравнению с общей популяцией [122, 395]. Не получено данных о большем риске гепатотоксичности ингибиторов ГМГ-КоАредуктазы у пациентов с ПБХ, чем в популяции [396, 399]. Метаанализ показал их

протективное действие на снижение рисков печеночной декомпенсации и смертности при компенсированном ЦП [400]. Однако вероятность пользы применения ингибиторов ГМГКоА-редуктазы для первичной профилактики у пациентов с 10-летним риском сердечно­ сосудистых событий менее 10% и без традиционных кардиометаболических факторов риска незначительна [401]. Комбинированная терапия фибратом и УДХК** была связана с более частыми побочными эффектами, чем монотерапия УДХК**, включая повышение уровня креатинина в сыворотке крови и миалгию [402, 403].

Отсутствуют исследования с точки зрения безопасности и эффективности терапии дислипидемии #эзетемибом и ингибиторами РС8К9 при ПБХ. Недостаточное мицеллообразование, наблюдаемое при ПБХ, подавляет абсорбцию холестерина, гипотетически ослабляя гиполипидемический эффект #эзетимиба [404].

3.1.4 Консервативная терапия в особых группах

3.1.4.1 Беременность при ПБХ

• Рекомендуется информировать женщин детородного возраста с ПБХ о том, что

беременность при ПБХ без ЦП обычно имеет благоприятный исход и наличие ПБХ не является показанием к ее прерыванию (с целью планирования и сохранения беременности) [405].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. У женщин с ПБХ до развития ЦП обычно фертильность не нарушается, и возможно наступление беременности [224, 406]. Беременность развивается и благополучно завершается у 80% женщин с ПБХ, а самопроизвольные выкидыши встречаются лишь у 5% беременных. У 70% женщин с ПБХ во время беременности показатели печеночных проб оставались стабильными или даже улучшались [405-408].

• Рекомендуется информировать женщин с ПБХ и ЦП о повышенном риске

осложнений при беременности и родах для их предотвращения [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. В ходе популяционного исследования обнаружено, что ЦП, независимо от этиологии, является независимым фактором риска неблагоприятных перинатальных

исходов. Анализ историй болезни 2022 беременных с компенсированным ЦП в сравнении со 110 беременными женщинами из общей популяции показал, что у 2% беременных женщин с ЦП были осложнения, связанные с нарушением функции печени, чаще с печеночной декомпенсацией в анамнезе (13%), чем с компенсированным ЦП (1,2%) [409]. Ретроспективное мультицентровое КИ показало, что при ПБХ и ПСХ беременность обычно переносится хорошо, однако женщин важно информировать о повышенном риске преждевременных родов [410].

• Рекомендуется беременным женщинам с поздней стадией ПБХ во II триместре

проводить скрининговую ЭГДС для своевременного выявления ВВ пищевода [43, 411].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендуется пациенткам с ПБХ во время беременности продолжать прием

#УДХК** 10-15 мг/кг массы тела для предотвращения прогрессирования ПБХ [410, 411].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Применение #УДХК** в дозировке до 10-15 мг/кг массы тела в сутки на протяжении всего периода беременности безопасно для пациентов с ПБХ и плода [408,410- 414]. Метаанализ показал, что лечение #УДХК** не увеличивало частоту мертворождений [415]. У пациенток с ПБХ, которые продолжали принимать УДХК** в течение I триместра, не выявлено побочных эффектов для плода [410].

• Не рекомендуется у беременных женщин с ПБХ применять #ОБХК на протяжении

всей беременности и грудного вскармливания, а также #фенофибрат** в I триместре беременности для предотвращения осложнений [416].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Применение #ОБХК в настоящее время не рекомендуется во время беременности или в период лактации у женщин из-за отсутствия данных о безопасности.

При выраженном холестазе, наблюдавшемся до беременности, фибраты могут использоваться после I триместра, если польза их применения перевешивает риски [416].

• Рекомендуется беременным женщинам с ПБХ выполнять исследование уровня

желчных кислот в крови (при его доступности) и определение активности АЛТ в крови в связи с ассоциацией их повышения с риском пренщевременных родов, антенатальной гибели плода и других осложнений с целью их предотвращения [410, 417].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Наблюдение за женщинами с диагнозом ПБХ и ПСХ и беременностью на сроке >20 нед. показало, что частота преждевременных родов составила 28%, 76% из которых были спонтанными. Преждевременные роды ассоциированы с уровнем желчных кислот в организме матери [410, 417]. Повышение уровня общих желчных кислот до 100 мкмоль/л считается фактором высокого риска антенатальной гибели плода.

• Рекомендуется пациенткам с ПБХ во время грудного вскармливания продолжать

прием УДХК** для предотвращения прогрессирования ПБХ [414, 416, 418].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Применение УДХК** во время грудного вскармливания считается безопасным для ребенка [414, 419]. Не обнаружено следов УДХК** в грудном молоке при приеме в дозе 750 мг [418]. Доза УДХК** до 1500 мг/сут не оказывала влияния на содержание желчных кислот в грудном молоке и развитие детей [414, 420].

• Рекомендуется проводить внеочередной визит диспансерного наблюдения и

обследования у пациенток с ПБХ в послеродовом периоде для своевременного выявления ухудшения течения заболевания и коррекции лечения [421].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Непосредственно после родов лабораторные показатели функциональных нарушений печени у 60-70% пациенток с ПБХ могут возрастать, при этом более чем у половины возникает зуд, требующий симптоматического лечения [421], но на протяжении

нескольких недель постепенно снижаются, возвращаясь к исходному уровню, отмечавшемуся до беременности [405, 407, 422, 423].

• Рекомендуется рассмотреть у беременных пациенток с ПБХ и интенсивным

холестатическим кожным зудом в III триместре, сохраняющимся нафоне терапии #УДХК**, назначение #рифампицина ** (300-600 мг в день) для купирования зуда [416].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Безопасность #рифампицина** в III триместре беременности показана в КИ у женщин с внутрипеченочным холестазом [424].

• Рекомендуется рассмотреть у беременных пациенток с ПБХ и интенсивным

холестатическим кожным зудом проведение плазмаферезадля купирования зуда [425].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. При тяжелом зуде может быть также рассмотрен плазмаферез, который эффективно снижал зуд в том числе у беременных женщин, показав свою безопасность в отношении плода [425, 426].

3.1.4.2 ПБХ у мужчин

Хотя ПБХ считается преимущественно женским заболеванием, в работах последних лет отмечается более частое, чем ранее, выявление ПБХ у мужчин [25, 427]. По данным КИ, мужчины с ПБХ в среднем старше, у них реже наблюдаются кожный зуд, слабость, абдоминальный дискомфорт, остеопения, дислипидемия, а также сочетанные АИЗ. С другой стороны, чаще выявляются желтуха, желудочно-кишечное кровотечение, а также сахарный диабет 2-го типа. При мужском ПБХ отмечаются более высокие сывороточные уровни АЛТ, ЩФ, билирубина, более низкое число тромбоцитов в крови. По иммунологическим параметрам принципиальные различия отсутствуют, однако реже обнаруживаются антитела к центромерам. Гистологическая картина характеризуется более частым выявлением выраженного фиброза и ЦП [427]. Риск развития ГЦР у мужчин выше

[428]. Имеются основания полагать, что более агрессивное течение ПБХ в определенной мере связано с отсутствием настороженности развития заболевания у мужчин, ведущее в свою очередь к запоздалой диагностике.

Мужчины с ПБХ хуже отвечают на терапию УДХК** по сравнению с женщинами, хотя эти результаты подтверждаются не всеми исследованиями [25, 225, 429]. Но пока недостаточно данных, чтобы рассматривать мужской пол как фактор более раннего начала терапии 2-й линии. К особенностям ведения мужчин с ПБХ следует отнести потребность в раннем скрининге ГЦР (см. раздел 5.2 «Наблюдение»). Показатель заболеваемости ГЦР при ПБХ у мужчин составляет 9,82 на 1000 человеко-лет (у женщин — 3,82 на 1000 человеколет) [428].

3.1.4.3 Лечение при выраженной дуктопении

Дуктопения (или синдром исчезающих желчных протоков) — патологическое состояние, характеризующееся потерей междольковых желчных протоков в >50% портальных трактов, подтвержденное гистологическим заключением с оценкой не менее 11 портальных трактов. ПБХ является одним из холестатических заболеваний, которые в конечном счете приводят к дуктопении [430].

Выраженная дуктопения характерна для позднего ПБХ. Но выделяют прогностически неблагоприятную форму ПБХ с ранним тяжелым холестазом и обширной потерей желчных протоков, но без исходного выраженного фиброза или ЦП. Этот фенотип часто остается недооцененным [431]. Тяжелую форму дуктопении, характеризующуюся прогрессирующей потерей или полным исчезновением внутрипеченочных желчных протоков при различных заболеваниях, в первую очередь ПБХ, также называют «синдромом исчезающих желчных протоков» [432].

Ранний ПБХ с выраженной дуктопенией в КИ выявляется в 9-25% случаях [ 104,431, 433, 434], но истинная распространенность неизвестна, так как биопсия печени обычно выполняется АМА-негативным пациентам с нетипичными проявлениями или плохим ответом на терапию [431]. При раннем ПБХ с дуктопенией наблюдается более высокий уровень биохимических маркеров, часто он АМА-негативен, может протекать с желтухой на ранних стадиях [431]. Исходно высокий уровень общего холестерина считается маркером наличия дуктопении на ранней стадии ПБХ [431,435, 436].

Выраженная дуктопения подтверждается патолого-анатомическим исследованием ткани печени. Гистологическая оценка по системе V. Ыакапита е! а1. (см. приложение А2.2), может быть более подходящей для пациентов с ПБХ, у которых потеря желчных протоков является важным признаком, поскольку в ней оценивается потеря желчных протоков наряду с фиброзом и некровоспалительной активностью. Для объективной морфологической оценки степени выраженности дуктопении целесообразно использование патолого-анатомическое исследование биоптата печени с применением ИГХ методов для визуализации сохранившихся желчных протоков (см. раздел 2.5.1 «Морфологическая диагностика»). При этом следует учитывать вероятность реактивной билиарной пролиферации.

Данный фенотип прогностически неблагоприятен. Наличие дуктопении наряду с портальным и перипортальным фиброзом относится к ключевым признакам, характеризующим прогрессирование ПБХ, коррелирует с плохим ответом на терапию и негативным прогнозом для пациента [213, 249, 437] Данные КИ, включающего 118 пациентов с ПБХ, показали, что наличие синдрома исчезающих желчных протоков на момент постановки диагноза привело в 23% случаев к ТП или смерти в течение последующих двух лет [430].

Лечение при этом варианте ПБХ не разработано и проводится по стандартной схеме. Поскольку выраженная дуктопения является фактором риска плохого ответа на УДХК** [431], предполагается, что раннее добавление препаратов 2-й линии может улучшить прогноз [431].

3.1.4.4 Лечение ПБХ на стадии ЦП

Лечебные подходы к ведению пациента с ПБХ при выявлении ЦП и его осложнений основываются на соответствующих КР «Цирроз и фиброз печени» [107] При этом есть особенности и ограничения при ведении ПБХ в стадии декомпенсированного ЦП в связи с развитием выраженной дуктопенией и рисками неблагоприятных исходов.

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ и ЦП проводить терапию #УДХК** для снижения

риска декомпенсации и повышения безтрансплантационной выживаемости. При декомпенсированном ЦП терапия #УДХК** может способствовать рекомпенсации, но требует тщательного контроля в связи с риском ухудшения состояния [277, 429, 438].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. В КИ, включавшем 501 пациента с ПБХ и компенсированным ЦП, терапия #УДХК** связана со снижением частоты декомпенсации, общей смертности, смертности от заболеваний печени или необходимости ТП у пациентов, ответивших на лечение [429]. Согласно инструкции по применению #УДХК**, ее назначение на стадии декомпенсированного ЦП, как и при выраженной печеночной недостаточности, противопоказано. При лечении #УДХК** пациентов на поздних стадиях ПБХ крайне редко отмечались случаи декомпенсации ЦП с частичным обратным развитием после отмены препарата [439]. Предполагается, что в этих случаях тяжелая дуктопения обуславливает усиление желтухи при терапии #УДХК** [277, 439, 573]. В то же время в КИ показана возможность рекомпенсации ЦП при ПБХ на фоне лечения #УДХК** (1 год) у 41,7 и 9,5% пациентов с ответом на #УДХК** и без него соответственно [438]. Вероятно, декомпенсированный ЦП с тяжелой дуктопенией в отдельных случаях при нарастании желтухи может потребовать отмены или уменьшения дозы #УДХК**, но четкие критерии для этого не разработаны.

• Не рекомендуется у пациентов с ПБХ и декомпенсированным ЦП проводить

терапию фибратами для предотвращения декомпенсации и неблагоприятных исходов [3,43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Не рекомендуется у пациентов с ПБХ и декомпенсированным ЦП, а также с

компенсированным ЦП и признаками ПГ проводить терапию ОБХК для предотвращения декомпенсации и неблагоприятных исходов [3, 43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. В настоящее время фибраты и ОБХК противопоказаны при декомпенсированном ЦП [17, 431, 440]. Так, имеются серии наблюдений, показывающие повышенный риск декомпенсации ЦП и смертности на фоне применения ОБХК [441]. ОБХК противопоказана пациентам с ЦП с классом по Чайлд — Пью В или С, а также пациентам с ЦП класса А при наличии любых признаков ПГ [3, 17, 294, 440, 442, 443].

• Рекомендуется пациентам с ПБХ и декомпенсированным ЦП проводить регулярное

длительное лечение высокодозовым 20% раствором ^альбумина человека** в дозах в соответствии с КР «Фиброз и цирроз печени» для повышения выживаемости [107, 444].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Регулярные инфузии #альбумина** повышают выживаемость пациентов с декомпенсированным ЦП [445], в том числе при ПБХ [444]. Назначение высокодозного раствора #альбумина человека** регламентируется КР «Фиброз и цирроз печени» (40 г 2 раза в неделю на протяжении первых 2 нед., затем 40 г 1 раз в неделю в амбулаторных условиях пациентам с декомпенсированным ЦП на протяжении не менее 3 мес.).

При выявлении признаков декомпенсации ЦП с повышением уровня билирубина >100 мкмоль/л пациентов следует рассматривать как кандидата на ТП (см. раздел 3.2.2 «Трансплантация печени»).

3.1.4.5 Лечение ПБХ/АИГ

Малая распространенность вариантных синдромов ПБХ затрудняет проведение крупных РКП. Вопросы целесообразности и критериев для назначения ИСТ, ее влияния на прогноз пациентов с ПБХ/АИГ остаются предметом обсуждения. В клинической практике ПБХ/АИГ рассматривается как сочетание 2-х заболеваний (ПБХ, АИГ) с соответственным назначением терапии по каждому заболеванию.

Схемы лечения обычно включают ГК, азатиоприн**, УДХК** и их комбинации [27]. При ПБХ/АИГ в качестве компонента ИСТ использовались преднизолон**, #метилпреднизолон**, будесонид**, азатиоприн**, #микофенолата мофетил**, #такролимус**, #циклоспорин** [209]. Компонент ИСТ при ПБХ/АИГ подбирается согласно принципам лечения, указанным в соглашении по АИГ [186].

Комбинация ГК (преднизон** или преднизолон** 30 мг/сут с постепенным снижением в течение 4 нед. до 10 мг/сут) и УДХК азатиоприн** 50-150 мг/сут) по сравнению с монотерапией УДХК** [207]. У пациентов с ПБХ/АИГ, получавших комбинированную терапию, отмечалось улучшение лабораторных маркеров, показателей фиброза печени и 10-летнего прогноза по выживаемости без ТП [188]. В крупном многоцентровом КИ при ПБХ/АИГ у пациентов с умеренным пограничным гепатитом

эффективность обеих схем (монотерапия УДХК против УДХК + ГК ± азатиоприн**) в отношении биохимического ответа была сопоставимой (80%), тогда как при тяжелом гепатите эффективность монотерапии УДХК** была значимо ниже [446]. Остается спорной необходимость дополнительного назначения УДХК** к ИСТ пациентам с преобладающим морфологическим паттерном АИГ без лабораторных признаков холестаза, но с серологическими и гистологическими признаками ПБХ. Учитывая редкость нежелательных явлений и возможные благоприятные эффекты, вероятно, назначение УДХК** показано всем пациентам, которые соответствуют Парижским критериям ПБХ [2].

На сегодняшний день нет достаточных доказательств эффективности при ПБХ/АИГ #ОБХК, фибратов, однако они используются по аналогии с классической формой ПБХ в качестве терапии 2-й линии при отсутствии ответа на терапию УДХК** [209, 447]

• Рекомендуется при ПБХ/АИГ назначать лечение в соответствии с доминирующим

морфологическим паттерном с учетом клинических данных для достижения ответа на терапию [27, 43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Терапевтическую тактику следует выбирать по преобладающему морфологическому паттерну [27]. Данная концепция основана на гипотезе об отдельных заболеваниях со смешанными атипичными клиническими признаками в рамках вариантных синдромов, а не о сопутствующих болезнях [449].

• Рекомендуется пациентам, которые соответствуют критериям О. СНахоиШегез е! а1.

(Парижским критериям) ПБХ/АИГ, назначать УДХК** в дозе 13-15 мг/кг в комбинации с иммуносупрессивной терапией (ИСТ) (преднизолон**, начальная доза 30-60 мг/сут, азатиоприн** 50-150 мг/сут) с целью достижения ответа на лечение [188, 205, 207, 448].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. Терапия УДХК** в стандартных для ПБХ дозах показана пациентам с преобладающими морфологическими признаками ПБХ [2]. В исследовании данной группы пациентов отмечался биохимический ответ на терапию УДХК** [450].

В КИ, включавшем 83 пациента с ПБХ/АИГ, отсутствие ИСТ у пациентов с тяжелым перипортальным гепатитом было ассоциировано с худшим прогнозом по выживаемости без ТП в сравнении с пациентами, получавшими ИСТ [209]. Пациентам с тяжелым перипортальным гепатитом показано назначение ИСТ [55, 209, 451, 452].

При умеренно тяжелом пограничном гепатите возможно назначение ИСТ сразу после постановки диагноза [55, 451, 452]. Также при умеренной активности перипортального гепатита допустима монотерапия УДХК** с решением вопроса о назначении ИСТ через 3 мес. при недостаточном ответе [2, 453].

3.1.4.6 Лечение при иммуноопосредованных заболеваниях, ассоциированных с ПБХ

Сопутствующие внепеченочные АИЗ часто встречаются у пациентов с ПБХ, но не влияют на долгосрочные результаты лечения ПБХ [454].

• Рекомендуется назначать терапию пациентам с ПБХ и коморбидными

иммуноопосредованными заболеваниями совместно с соответствующими специалистами (прием (осмотр, консультация) врача-ревматолога первичный/повторный, прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный/повторный, прием (осмотр, консультация) врача-дерматовенеролога первичный/ повторный, прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный/повторный) с учетом возможной гепатотоксичности применяемых препаратов для оптимизации лечения [454].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Эффективность стандартных базисных противовоспалительных препаратов, таргетных синтетических средств, ГК и генно-инженерных биологических препаратов в отношении течения и исходов ПБХ изучена недостаточно. В этой связи лечение сопутствующих иммунозависимых заболеваний у больных ПБХ должно осуществляться профильным специалистом (ревматолог, гастроэнтеролог, дерматолог и другие) в рамках мультидисциплинарного подхода в соответствии с установленными принципами терапии и действующими КР по данным нозологиям. Применение потенциально гепатотоксичных препаратов (#метотрексат**, #лефлуномид**, #азатиоприн**, ингибиторы фактора некроза опухоли-а) у пациентов с ПБХ и сопутствующими ревматическими заболеваниями не является абсолютно противопоказанным, но требует тщательной оценки соотношения пользы/риска и строгого

мониторинга функции печени [71]. Решение о назначении данных препаратов должно приниматься совместно врачом-ревматологом и врачом-гастроэнтерологом с учетом активности ПБХ, наличия и степени выраженности печеночной недостаточности, активности ревматического заболевания и спектра его системных проявлений, а также доступности альтернативных методов терапии.

3.2 Хирургическое лечение

3.2.1 Лечение портальной гипертензии

ПГ является следствием повышенного давления в воротной вене по различным причинам и связана с клиническими проявлениями, такими как спленомегалия, гиперспленизм, варикозное расширение вен пищевода и асцит, а также развитием ПЭ. ПГ является основной причиной декомпенсации ЦП [455—457].

Как отмечалось выше, для пациентов с ПБХ характерно развитие и прогрессирование ПГ (в том числе с развитием ВВ пищевода) до формирования цирротической трансформации печени. При сопоставлении данных измерения градиента давления в печеночных венах с результатами гистологического заключения и клинико­ лабораторных показателей было продемонстрировано, что ПГ возникает на ранних стадиях ПБХ задолго до повышения уровня билирубина в сыворотке крови [458]. При этом определение градиента давления в печеночной вене может недооценивать распространенность и тяжесть ПГ у пациентов с ПБХ [459]. По некоторым данным, у 82% доцирротических пациентов с ПБХ наблюдается ПГ, а у 34% — ПГ высокого риска (градиент давления в печеночной вене >12 мм рт. ст.) [458]. В другом ретроспективном КИ у 24,2% была выявлена ПГ на доцирротической стадии [172]. Выживаемость без ТП у пациентов с ПБХ на ранней стадии с клинически значимой ПГ значительно ниже, чем без нее. Наиболее значимым неблагоприятным прогностическим фактором является спленомегалия на ранних стадиях ПБХ [460]. Описано развитие рецидивирующих кровотечений из ВВ пищевода у пациента с ПБХ в отсутствие ЦП [461]. Имеются данные о том, что раннее начало терапии УДХК** может замедлить развитие ВВ пищевода у пациентов с ПБХ [172, 462, 463].

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ проводить лечение ПГ и ее осложнений в

соответствии с КР «Цирроз и фиброз печени» [107, 459, 469, 470].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Хирургические аспекты лечения осложнений ПГ, таких как резистентный асцит, рецидивирующее кровотечение из ВВ пищевода, подробно рассматриваются в действующих КР «Цирроз и фиброз печени» [107]. Особенностей в лечении ПГ у пациентов с ПБХ по сравнению с другими видами ЦП не имеется [459]. Проведение эндоскопического лечения ВВ у пациентов с ПБХ и осложнениями ПГ в отсутствии ЦП увеличивает продолжительность жизни без ТП [14]. У пациентов с ЦП прогностического класса В и С по Чайлд — Пью с ВВ высокого риска комбинация перорального #карведилола** и эндоскопического лигирования варикозных расширений пищевода для первичной профилактики варикозного кровотечения более эффективна, чем любая из этих терапий по отдельности [3, 471].

Т1Р8 (операция шунтирующая на венах) — метод, позволяющий улучшить качество жизни пациента с ЦП и резистентным асцитом, рецидивирующими кровотечениями из ВВ пищевода и желудка, снижает риск повторных кровотечений и повышает выживаемость [15, 459, 464—468]. Ретроспективное КИ показало, что он в лечении ПГ при ПБХ так же эффективен, как при ЦП вирусной этиологии [470].

3.2.2 Трансплантация печени

ТП при ПБХ выполняется с целью лечения декомпенсированного ЦП, ГЦР, а также если некоторые симптомы и осложнения самого заболевания не поддаются контролю с помощью лекарственной терапии [472]. При ПБХ одно- и пятилетняя выживаемости пациентов после ТП составляют 93-94% и 82-90% соответственно, а показатели выживаемости трансплантата составляют 85-86% в течение 1 года и 81-82% в течение 5 лет, являясь одними из самых высоких по сравнению с другими показаниями к ТП [473].

После выполненной ТП возможен возврат ПБХ. Он определяется как повторное возникновение заболевания в трансплантате печени [474-476] Термин «возврат» обусловлен тем, что понятий «ремиссия» и «рецидив» для ПБХ не существует [476].

По данным зарубежных источников, частота возврата ПБХ составляет от 21 до 37% через 10 лет и примерно 40% через 15 лет после ТП [477]. В российском КИ, включавшем 50 реципиентов трансплантата печени, частота выявления ПБХ в течение 5 лет наблюдения составила 10% [476].

Среднее время от ТП до выявления возврата ПБХ составляет 3-5,5 года [478]. Возврат ПБХ может привести к ухудшению выживаемости трансплантатов и реципиентов, но частота потери трансплантата из-за возврата ПБХ низкая (1-5,4%) [479, 480]. Среднее время от возврата ПБХ до декомпенсации или потери трансплантата составляет 6-8 лет [481,482]. К факторам риска возврата ПБХ после ТП относят: молодой возраст реципиента

• <50 лет при диагностике ПБХ или <60 лет при ТП [479]; несоответствие пола донора и

реципиента, а также короткое время операции; наличие у реципиента НЬА-ВбО и НЬА-БК.8 [483]. Клинические проявления возвратного ПБХ менее специфичны, чем проявления ПБХ в родной печени. Слабость/утомляемость и зуд наблюдаются примерно у 10% пациентов с возвратом ПБХ [484].

• Рекомендуется рассмотреть показания к выполнению ТП у пациентов с

декомпенсированным ЦП и (или) рефрактерным кожным зудом, вызванным ПБХ для предотвращения летального исхода, улучшения качества жизни [2, 43, 473, 485 - 487].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. В 1980-х годах ПБХ был одним из основных показаний к ТП. Появление терапии УДХК** улучшило течение заболевания и выживаемость, и количество пациентов с ПБХ с декомпенсированным ЦП, которым требуется ТП, резко снизилось за последние десятилетия [487 - 490]. Декомпенсация ЦП и потребность в ТП в основном возникают у пациентов, не отвечающих на базисную терапию, и (или) с поздним выявлением заболевания [224, 473, 477, 491].

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ и декомпенсированным ЦП проводить оценку по

шкале МЕББ-Ш (и другим модификациям МЕББ) и при значении >15 баллов направлять в центр трансплантации для внесения в лист ожидания ТП с целью предотвращения летального исхода [2, 43, 485, 486, 490, 493].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Прогностический класс ЦП по Чайлд — Пью и шкала MELD (и ее модификации) используются повсеместно для определения приоритетов в листе ожидания [494]. МЕБО позволяет прогнозировать трехмесячную летальность у пациентов с

терминальными заболеваниями печени [495]. В настоящее время приоритет отдается шкале МЕЬБ-Ка [496].

Шкала МЕ1ЛЖа основана на определении логарифмической зависимости содержания креатинина, билирубина, МНО и натрия в сыворотке крови (см. приложение ГЗ). Она позволяет уточнить краткосрочный прогноз летального исхода и оценить необходимость направления в центр трансплантации. Существуют онлайн-калькуляторы для быстрого расчета: ЬЦр://1гап5р1.гпозсо\у/са1с/те1с1. ЬЦр5://тесПса1с.рго/те1с1 и др.

Накоплен опыт применения показателя MELD 3.0, при расчете которого используются значения альбумина, пол и возраст кандидата. Его использование позволяет несколько повысить приоритет женщин в листе ожидания (что важно при ПБХ, учитывая его половые особенности) и более точно определять прогноз [497].

В то же время в крупном КИ показано, что оценка по шкале МЕЬВ-1Ча недооценивает риск смерти в листе ожидания для пациентов с ПБХ по сравнению с другими заболеваниями [492]. Она не учитывает влияние на прогноз для жизни таких осложнений, как резистентный асцит, рецидивирующие гастроинтестинальные кровотечения, ПЭ, наличие злокачественного новообразования печени. Смертность пациентов ПБХ в листе ожидания выше по сравнению с другими заболеваниями печени [498]. Поэтому могут быть использованы дополнительно различные системы коррекции баллов MELD, определяемые локальными рекомендациями трансплантационного центра [490, 499]. Так, модель выживаемости Мейо включает возраст, билирубин, альбумин, протромбиновое время, наличие отеков и прием диуретиков (см. приложение Гб), онлайн-калькулятор: \у\у\у.тауосПп1С.ога/тес11са1-ргоГе5510па15Дгап5р1ап1-шесйс1пе/са1си1а1:ог5/(:Ье-ирс1а1е(3-паШга1-

Н15Югу-тобе1-1ог-рптагу-ЬШагу-сНо1агщШ5/Д1:-20434724. Она может быть использована дополнительно [490, 500, 501].

Текущие критерии внесения в лист ожидания ТП для больных ПБХ основаны на оценке МЕЬВ-Ла >15, уровне сывороточного билирубина >6 мг/дл (>102,6 мкмоль/л) или показателе по шкале Мейо >7,8 [2, 29, 43, 488].

• Рекомендуется направлять больных ПБХ с интенсивным и рефрактерным к терапии

кожным зудом в трансплантологический центр для внесения в лист ожидания ТП с целью выполнения ТП для улучшения качества жизни [2, 43, 485, 486].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Дополнительным, хотя и редким показанием к ТП является рефрактерный кожный зуд, не поддающийся медикаментозному лечению [485]. Не существует стандартизированных правил для определения приоритета при ТП для пациентов с холестатическим зудом. Центры трансплантации могут рассматривать каждый случай индивидуально.

Еще одним показанием к ТП является формирование ГЦР на фоне ПБХ [502].

• Рекомендуется в период нахоиедения пациента с ПБХ в листе ожидания ТП

проводить активное выявление и лечение осложнений заболевания и ассоциированных с ПБХ заболеваний для улучшения результатов ТП [490].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Ассоциированные с ПБХ заболевания и его специфические осложнения могут оказать влияние на результаты ТП, поэтому требуется их выявление и лечение во время нахождения пациента в листе ожидания [490]. Так, остеопороз является распространенным осложнением ПБХ. В то же время пациенты после ТП склонны к остеопении и остеопорозу с ожидаемой потерей костной ткани от 8 до 18% в первые 3-6 мес. и развитием от 20 до 40% случаев переломов в первый год после ТП. В связи с этим профилактика, своевременное выявление и лечение остеопороза до и после ТП являются обязательными в общем ведении ПБХ [177, 490, 503, 504]. Липидоснижающая терапия должна быть индивидуализирована на основе оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний и сопутствующих заболеваний [396, 399, 505]. Подробно диагностика и лечение осложнений ПБХ и ассоциированных заболеваний описаны в разделах 2-4 данных КР.

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ после ТП с дисфункцией трансплантата с целью

выявления возвратного ПБХ или ее иных причин назначать комплекс исследований для диагностики отторжения трансплантата печени (включающий определение активности ЩФ и патолого-анатомическое исследование ткани печени), исследование уровня иммуноглобулина М в крови (IgM) и устанавливать возврат ПБХ на основании клинико-лабораторных (холестатический паттерн дисфункции трансплантата, повышение сывороточного IgM) и гистологических признаков [474- 476, 506].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Диагностика возврата ПБХ должна опираться на клинические, серологические и гистологические признаки. К клиническим признакам относятся холестатический паттерн дисфункции трансплантата при условии проведения ТП по поводу ПБХ и отсутствии других причин развития дисфункции трансплантата. Определение АМА не имеет большого значения, так как их уровень остается повышенным после ТП у большинства пациентов и не коррелирует с активностью ПБХ [481]. Напротив, сывороточное содержание IgM при возврате ПБХ повышается [507]. Характерная для ПБХ дуктопения после ТП не является патогномоничным признаком, поскольку может встречаться при других болезнях трансплантата [508]. Гистологическими признаками возврата ПБХ являются: 1) лимфоплазмоцитарный инфильтрат в портальных трактах; 2) лимфоидные скопления; 3) эпителиоидные гранулемы; 4) повреждение желчных протоков [506, 509]. Г №иЬег§ег е! а1. предложено у серопозитивных пациентов, перенесших ТП по поводу ПБХ, считать возврат вероятным при наличии двух, а определенным — трех гистологических признаков [507]. Отечественные авторы предлагают определять возврат ПБХ на основании серологических (АМА-М2 + повышение IgM) и гистологических признаков и исключения других причин дисфункции трансплантата и считать возврат вероятным при наличии всех серологических и двух гистологических признаков, а определенным — при наличии всех четырех гистологических признаков [476].

При подозрении на возврат ПБХ после ТП необходимо проводить дифференциальную диагностику с острым клеточным отторжением, хроническим отторжением, лекарственной гепатотоксичностью, жировой болезнью трансплантата, ишемической холангиопатией, билиарными стриктурами [506].

• Рекомендуется реципиентам, перенесшим ТП по поводу ПБХ, назначать #УДХК**

для профилактики возврата ПБХ в трансплантате [510, 511].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. В метаанализах показано, что профилактическое применение #УДХК** снижало частоту возврата ПБХ [510, 511]. В настоящее время убедительных доказательств влияния того или иного режима поддерживающей ИСТ (ингибиторов кальциневрина, препаратов микофеноловой кислоты и #азатиоприна**, а также ГК) на риск возврата ПБХ в трансплантате недостаточно [479, 481, 512 - 514]. По данным метаанализа, применение

такролимуса** повышало риск возврата ПБХ [510]. В то же время более поздние крупные исследования не подтверждают влияние какого-либо из ингибиторов кальциневрина на возврат ПБХ [515, 516]. Показано, что применение микофенолата мофетила** у пациентов с ПБХ после ТП было связано со снижением риска потери трансплантата и смерти, но не влияло на возврат заболевания [515].

• Рекомендуется пациентам с возвратным ПБХ после ТП назначать #УДХК** для его

лечения [517 -520].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Лечение возвратного ПБХ не разработано. Имеются небольшие исследования по лечению #УДХК**. Так, в работе, включавшей 52 пациента с возвратом ПБХ, из которых 38 получали #УДХК**, в том числе в низких дозах, получено биохимическое, но не гистологическое улучшение [519]. В другом КИ, включавшем 16 пациентов с возвратом ПБХ, получавших #УДХК**, также отмечено позитивное влияние на активность ЩФ [517]. Проведение КИ затруднено тем, что многие пациенты после ТП превентивно получают #УДХК**. Появились данные о применении препаратов 2-й линии (#ОБХК, фибратов) для лечения возвратного ПБХ: они, по-видимому, безопасны после ТП и приводят к снижению лабораторных показателей [521]. Не существует рекомендаций по коррекции режимов иммуносупрессии при возврате ПБХ [476, 521].

3.3 Иное лечение: экстракорпоральные методы

Рекомендации ряда профессиональных ассоциаций включают ЭМД в поэтапный подход к лечению рефрактерного холестатического зуда [2, 43, 522 - 524]. Эффективность ЭМД при зуде, по всей видимости, ассоциирована с элиминацией желчных кислот и аутотоксина (лизофосфолипаза Б) из системного кровообращения, подавлением процесса, вызывающего зуд [524]. Наиболее исследованными при холестазе являются плазмообмен и альбуминовый диализ. В рекомендациях зарубежных ассоциаций указывается потенциальная эффективность при ПБХ методов альбуминового диализа, таких как метод молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы (Мо1еси1аг АбзогЪеп! Кес1гси1абп§ Бузует (МАК.8)) или метод сепарации и адсорбции фракционированной плазмы (Ргасбопа1:ес1 р1азта зерагабоп апб абзогрбоп зуз1:ет, РР8А или Рготебюиз) [2, 15, 43]. Альбуминовый диализ снизил статистически значимо зуд у 75% пациентов с

холестатическими заболеваниями, в том числе с ПБХ и рефрактерностью к консервативной терапии при проведении двух последовательных процедур в среднем с суммарной длительностью 15 ч, причем на фоне значимого снижения более чем на 50% уровня желчных кислот [523, 524]. Ряд работ, исследовавших на небольших группах влияние гемоперфузии и плазмоперфузии через сорбционные колонки на зуд и утомляемость, показал их уменьшение по оценочным шкалам вместе со снижением уровней желчных кислот [525]. По данным двух крупных метаанализов выявлено статистически значимое снижение выраженности ПЭ (ОР 0,67-0,71) при применении различных систем поддержки печени, включающих методы плазмообмена, гемоперфузии и альбуминового диализа [526, 527]. Перспективно применение селективных методик плазмофильтрации и плазмодиафильтрации для лечения зуда, слабости/утомляемости и ПЭ при ПБХ [527].

Важно, что плазмообмен был безопасен и эффективно снижал зуд в том числе у беременных женщин [24, 425] (см. раздел 3.1.4.1 «Беременность при ПБХ»).

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ при интенсивном зуде или нарастании ПЭ,

рефрактерных к терапии, для их коррекции рассмотреть выполнение ЭМД (альбуминовый диализ, плазмообмен, гемоперфузия) [2, 43, 523 - 525, 587].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. В проспективном когортном КИ плазмообмен показал эффективность в снижении зуда, уровня билирубина и активности трансаминаз, а также повышал качество жизни у 17 пациентов с хроническим холестазом, рефрактерным к терапии, в том числе с ЦП. Эффект сохранялся в течение 90 суток после проведения плазмообмена [523]. Моноцентровое когортное КИ подтвердило эффективность плазмообмена в уменьшении зуда и слабости/утомляемости [349]. Американская ассоциация специалистов в области афереза для терапии холестатического зуда рекомендует следующий режим плазмообмена: объем 1-1,5 объема циркулирующей плазмы и кратность проведения процедур — сначала 3 процедуры (еженедельно или раз в две недели), затем 2-4 раза в месяц для поддержания клинического эффекта [528].

Решение о проведении ЭМД принимается в индивидуальном порядке, а выбор метода зависит от параметров состояния пациента и доступности в медицинском учреждении.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские

показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

4.1 Реабилитация

Предполагается, что большинство пациентов с хроническими заболеваниями печени хорошо переносят умеренную физическую нагрузку [560, 561], а физические упражнения способствуют снижению гепатогенной слабости/утомляемости (см. раздел 3.1.1 «Немедикаментозное лечение»). Показано, что даже в терминальной стадии ПБХ в период ожидания ТП индивидуально подобранная лечебная физкультура улучшает кардиореспираторную выносливость [562]. Важное значение может иметь психологическая реабилитация.

• Рекомендуется рассмотреть необходимость проведения приема (тестирования,

консультации) медицинского психолога первичный у отдельных пациентов с ПБХ для улучшения качества жизни [2, 3, 43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Качество жизни пациентов с ПБХ снижено вследствие прежде всего таких симптомов, как зуд и утомляемость. Психологическая реабилитация направлена на социальную и психическую адаптацию пациентов к заболеванию, лечению и изменению вследствие такого образа жизни. Клинико-психологическая помощь может благоприятно сказываться на приверженности пациента к лечению. В РКП показано, что психологические программы при ПБХ позитивно влияют на психическое здоровье, качество жизни и тяжесть симптомов [563].

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и

противопоказания к применению методов профилактики

5.1. Стратификация рисков прогрессирования и развития осложнений

Современная оценка стратификации рисков, направленная на выявление пациентов с ПБХ и повышенным риском прогрессирования заболевания, включает углубленный анализ демографических, клинических и лабораторных данных, профилей антител, оценку фиброза печени с использованием как инвазивных, так и неинвазивных методов, ответ на лечение [222].

Оценка риска начинается с момента верификации диагноза ПБХ. Она включает в себя демографические факторы (возраст и пол), лабораторные данные (в том числе показатели функции печени), клинические и серологические параметры (такие, как профиль антител), неинвазивную диагностику фиброза [43].

1. Демографические данные

1.1. Пол. ПБХ преимущественно поражает женщин, а у мужчин диагноз часто

устанавливается с задержкой, что приводит к его выявлению на более продвинутой стадии заболевания (ЦП). У мужчин с ПБХ отмечается повышенный риск развития желтухи, острой печеночной недостаточности, спонтанного бактериального перитонита, ТП и смертности, связанной с печенью. У женщин риск ГЦР увеличивается пропорционально гистологической стадии, тогда как у мужчин ГЦР может возникнуть на любой стадии [2, 43, 222].

1.2. Возраст. В старшей группе пациентов (возраст на момент постановки диагноза

>55 лет) уровень смертности соответствует показателю в общей популяции, а у молодых пациентов с ПБХ уровень смертности из-за причин, связанных с печенью, в семь раз выше ожидаемого. Возраст при постановке диагноза связан с ответом на терапию УДХК** (90% среди пациентов старше 70 лет и до <50% для пациентов моложе 30 лет) и выживаемостью без ТП. Молодой возраст связан с повышенным риском неэффективности лечения, ТП и смерти, самые высокие шансы ответа на терапию УДХК** наблюдаются у пациентов старше 65 лет [223 - 225].

2. Клинические факторы

2.1. Симптомный ПБХ. Считается, что наличие симптомов ПБХ свидетельствует о

худшем прогнозе, но данные противоречивы. Вероятно, наличие симптомов является показателем стадии заболевания, а не независимым фактором прогноза [226, 227].

2.2. Ассоциированные с ПБХ заболевания.

2.2.1. ПБХ /ЛИГ имеет худший долгосрочный прогноз по сравнению с

изолированными ПБХ или АИГ: ускоренное прогрессирование фиброза печени (69,6% против 46,2%), повышение риска смерти, связанной с заболеванием печени, и необходимости ТП [228, 229].

2.2.2. Внепеченочные АИЗ. Данные о влиянии на прогноз противоречивы. В крупном

ретроспективном КИ показано негативное влияние на выживаемость сочетания ПБХ с системной склеродермией [93]. В другом крупном КИ не показано влияние АИЗ на прогноз ПБХ [73].

3. Лабораторные данные

3.1. Биохимические показатели. Связь между активностью сывороточной ЩФ, риском ТП и

смерти у пациентов с ПБХ является логлинейной: более высокие уровни ЩФ, указывают на снижение шансов на выживание без ТП. Активность ЩФ >2 ВГН исходная (ОШ 2,13) и после 1 года наблюдения (ОШ 2,49) демонстрируют самую высокую прогностическую способность, а более низкие уровни указывают на лучший прогноз, снижение смертности и более продолжительное выживание без ТП. Прогностический потенциал ЩФ усиливается, когда комбинируется с уровнями билирубина или активностью ГГТ [103, 230]

Уровень сывороточного общего билирубина играет важную роль в прогнозировании выживаемости пациентов. Однако его эффективность в стратификации риска в начале заболевания ограничена, поскольку повышенные уровни обычно наблюдаются на поздних стадиях. Общий билирубин обладает способностью предсказывать прогноз, даже если его уровень находятся в пределах референтных значений: значения >0,6 ВГН связаны с худшими исходами [231-233].

3.2. Профиль аутоантител. Считается, что ни наличие АМА, ни их титр не имеют

прогностического значения. В ограниченном количестве исследований с небольшими размерами выборки показано, что у АМА-отрицательных пациентов значительно более низкая выживаемость и риск осложнений, связанных с печенью, включая ТП и смерть, по сравнению с АМА-положительными [83, 86, 136, 234-236]. Наличие анти-§р210 при постановке диагноза связано с более высокой частотой развития печеночной недостаточности (относительный риск (ОР) 5,77) и смертности (ОР 2,38) [157]. Такие пациенты хуже реагировали на лечение УДХК** (16,7% против 39,3%), а пятилетняя выживаемость без ТП была ниже [149]. Обсуждается, что включение антител против §р210 в системы оценки, такие как 1ЛС-РВС и ОЬОВЕ может потенциально улучшить их

возможности стратификации риска [237, 238]. Прогностическое значение анти-зрЮО при ПБХ остается предметом обсуждения [239-241]. КИ в азиатской популяции показали корреляцию между наличием антицентромерных антител и развитием ПГ, даже при отсутствии печеночной недостаточности [242, 243].

Новые антитела в диагностике ПБХ, по предварительным данным, имеют прогностическое значение. Анти-КЬНЫ2 связаны с усилением фиброза печени и повышением уровня билирубина [244]. Анти-НК 1 связаны с более высокой вероятностью декомпенсации заболевания печени и более низкой выживаемостью без ТП [240, 245-247].

4. Гистологические данные.

4.1. Фиброз и воспаление. Биопсия печени при ПБХ выполняется лишь при

атипичных проявлениях заболевания, но ее данные при этом определяют стадию заболевания и прогноз [2]. Фиброз и воспаление при ПБХ могут возникать в разные временные промежутки, демонстрировать разные терапевтические ответы и иметь разное прогностическое значение, важна их оценка по отдельности [248]. Система, предложенная У. Ыакапита е( а1., продемонстрировала лучшую прогностическую ценность по сравнению с классическими системами морфологической оценки ПБХ [184, 185].

4.2. Ранний дуктопенический вариант. Выявление значительной дуктопении при

биопсии печени во время первоначальной оценки может служить важным предиктором плохого ответа на стандартную терапию УДХК** и прогрессирования [249, 250].

5. Неинвазивные маркеры фиброза.

5.1. Биомаркеры. Показатель APRI при постановке диагноза связан с исходами —

ТП/смертью (ОШ 1,95). АРК1 >0,4 на исходном уровне является предиктором ТП/смерти и сохраняет статистическую значимость через один год независимо и аддитивно по отношению к ответу на УДХК** [251]. ЕЬР >10,0 прогнозирует более высокую частоту клинических осложнений и худшую выживаемость [252].

5.2. Жесткость печени. Повышенная жесткость печени при ТЭ независимо связана с

неблагоприятными клиническими исходами (ОШ на каждый добавленный кПа = 1,065) и повышает прогностическую ценность биохимических критериев ответа, оценок фиброза, а также позволяет разделить пациентов на группы низкого, среднего и высокого риска [33]. Жесткость печени, оцененная методом ТЭ, или ее увеличение >2,1 кПа/год используются для прогнозирования риска печеночной декомпенсации или ТП [32].

Ответ на терапию является основным фактором, влияющим на прогноз [222]. Сроки и критерии ответа подробно описаны в разделе 3.1.2.2 «Оценка ответа на терапию». На этапе постановки диагноза возможно применение Шкалы ожидаемого ответа на УДХК** (1Ж8) (приложение Г4.1) [253, 254], онлайн-калькулятор: Ьир8:/Л уу^.та 1.ишгота2 л1У~а1епагб1/ 1Ж.8 .Ь1;т 1.

• Рекомендуется при постановке диагноза ПБХ и в дальнейшем в процессе наблюдения

оценивать демографические, клинические, лабораторные показатели, ответ на терапию, стадию заболевания, определяемую выраженностью фиброза для прогнозирования течения заболевания и коррекции лечения [2, 89, 222].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Основные показатели для стратификации риска на этапе установления диагноза приведены в таблице 3. Управление стратифицированными рисками обсуждается в разделе 3 «Лечение».

Таблица 3. Стратификация риска при ПБХ на исходном уровне

Показатель Низкий риск Высокий риск

Возраст >55 лет <55 лет

Пол Женский Мужской

Клиническая Нет симптомов Заболевание с клиническими картина симптомами.

АИГ/ПБХ.

Ранний дуктопенический вариант

Профиль антител АМА Анти-§р210+

Антицентромерные антитела (АСА) +

Биохимическая Уровень билирубина <1 ВГН Уровень билирубина >1 ВГН. панель Активность ЩФ <2 ВГН Активность ЩФ >2 ВГН

Гистология Отсутствует фиброз или легкий Прогрессирующий фиброз/цирроз фиброз печени.

Интерфейсный гепатит.

Дуктопения при постановке диагноза.

Неинвазивные Жесткость печени при ТЭ <8 кПа, Жесткость печени при ТЭ >15 кПа, маркеры повышается <2,1 кПа/год. повышается >2,1 кПа/год. фиброза Жесткость печени при магнитнорезонансной эластографии >4,6 Жесткость печени при магнитнокПа резонансной эластографии >4,6 кПа

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ использовать результаты оценки жесткости

печени методом ТЭ с пороговыми значениями 8 кПа (для среднего риска) и 15 кПа (для высокого риска) для стратификации риска неблагоприятных событий, связанных с заболеванием печени [33, 255].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. В крупных КИ была показана роль оценки жесткости печени, в том числе в динамике, для оценки прогноза ПБХ. Крупное международное много центровое ретроспективное исследование с участием 3985 пациентов с ПБХ, наблюдавшихся в 23 центрах в 12 странах, оценило взаимосвязь неблагоприятных исходов при ПБХ (осложнения со стороны печени, ТП или смерть) и результаты ТЭ. Жесткость печени была независимо связана с неблагоприятными клиническими исходами: скорректированные ОР на дополнительный кПа составили 1,040 и 1,042 соответственно. Пороговые значения 8 и 15 кПа оптимально разделили группы низкого, среднего и высокого риска [33],

• Всем пациентам с ПБХ и дислипидемией рекомендуется оценить риски развития

атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений в соответствии с КР «Нарушения липидного обмена» для своевременного назначения лечения [256, 257].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Гиперлипидемия, в том числе гиперхолестеринемия, обусловленная холестазом, сама по себе не повышает риски сердечно-сосудистых событий у пациентов с ПБХ [122, 123]. Соответственно, следует особое внимание уделять выявлению пациентов с ПБХ и атерогенными дислипидемиями (с высоким уровнем холестерина, низким уровнем ЛПВП и высоким уровнем ЛПНП) [15].

• Всем пациентам с ПБХ в возрасте 40 лет и старше при постановке диагноза

рекомендуется индивидуальный расчет 10-летнего риска основных остеопоретических переломов по методу FRAX (ТЬе Ргас1иге Шзк Аззеззтеп! Тоо1 — инструмент оценки риска переломов) при недоступности рентгеновской денситометрии для своевременного выявления лиц, требующих назначения противоостеопоретической терапии [176].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: остеопения и остеопороз являются распространенным осложнением ПБХ и приводят к риску низкоэнергетических переломов [73, 175, 258]. К факторам риска заболевания костей при ПБХ относят: женский пол, менопаузальный статус, низкий ИМТ (из-за нарушения гомеостаза желчных кислот и недостаточности поджелудочной железы, наблюдаемых у некоторых пациентов с ПБХ), пожилой возраст, прогрессирование заболевания и хронический холестаз с последующим дефицитом витамина Э. При ПБХ отмечаются более высокие маркеры костной резорбции (гидроксипролин в моче) и более низкие маркеры костеобразования (остеокальцин) [181].

Для оценки 10-летнего прогнозируемого абсолютного риска переломов следует использовать шкалу FRAX, рекомендуемую ВОЗ (Ьйр8://й-ах.зЬеГ.ас.ик/FRAX/1:оо1.а5рх?1ап§=гз). При доступности следует выполнить измерение МПКТ методом рентгеноденситометрии (рентгеноденситометрия поясничного отдела позвоночника, рентгеноденситометрия проксимального отдела бедренной кости) (см. раздел 2.4 «Инструментальные диагностические исследования») и затем пересчитать абсолютный риск с помощью FRAX с учетом показателя МПКТ.

5.2 Наблюдение

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ выполнять регулярно осмотр врача-

гастроэнтеролога (прием (осмотр, консультацию) повторный, при недоступности прием (осмотр, консультацию) врача-терапевта повторный или прием (осмотр, консультацию) врача общей практики (семейного врача) повторный, а также контроль лабораторных показателей активности заболевания и безопасности лечения, включающий общий (клинический) анализ крови и биохимические параметры (определение активности АЛТ в крови, определение активности АСТ в крови, определение активности ЩФ в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня альбумина в крови) для оценки ответа на терапию, выявления признаков прогрессирования заболевания (1 раз в 3-6 мес.) [43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Оптимальные сроки осмотра врачом и контроля лабораторных и инструментальных показателей активности заболевания не изучались в КИ, но обычно рекомендуется их выполнять 1 раз в 3-6 мес. в зависимости от исходного состояния пациента, его жалоб, стадии заболевания и проводимой терапии [43]. Для пациентов на ранних стадиях без выраженных симптомов, отвечающих на терапию, достаточно осмотра 1 раз в 6 мес., на поздних стадиях заболевания требуется осмотр 1 раз в 3 мес., при выраженной симптоматике, появлении новых жалоб или симптомов, необходимости подбора терапии сроки могут быть сокращены.

Требуется лабораторный мониторинг [2]. Вышеуказанные параметры могут быть дополнены другими показателями (исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня креатинина в крови, исследование уровня глюкозы в крови, определение международного нормализованного отношения (МНО), определение активности креатинкиназы в крови, исследование уровня холестерина в крови, исследование уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, исследование уровня триглицеридов в крови) в зависимости от стадии, особенностей течения заболевания и назначенной терапии (см. разделы 2.3 «Лабораторные диагностические исследования», 3 «Лечение»). Вопросы контроля лабораторных параметров у пациентов, используемых для оценки ответа на терапию, и показатели безопасности при назначении конкретных лекарственных средств рассматриваются в разделе 3 «Лечение».

• Рекомендуется у всех пациентов с ПБХ при регулярных осмотрах выполнять

переоценку лечебных доз и режимов терапии, а также оценивать переносимость терапии для достижения/сохранения ответа на лечение [2, 3, 43, 531].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Показано, что прием УДХК** в дозе <13 мг/кг массы тела в сутки связан с большей частотой отсутствия ответа на лечение, потребностью в ТП и смертностью [270, 306]. В реальной клинической практике у каждого 4-го пациента с ПБХ зарегистрирована терапия недостаточными дозами УДХК** [311]. В отдельных случаях недостаточность доз может быть связана с изменением массы тела пациента [530]. В КИ с участием 823 пациентов с ПБХ была показана потеря исходного ответа на терапию в 13,2% случаев, неоднократные потери и восстановление ответа на лечение в 0,7% в течение пяти лет наблюдения [531]. В целом пациенты с ПБХ демонстрируют хорошую приверженность к терапии [532]. В проспективном открытом КИ, изучавшем приверженность к терапии УДХК** при АИЗП (32% с ПБХ), только у 11% пациентов выявлена низкая приверженность к лечению [529].

■ Не рекомендуется во время наблюдения за пациентами с ПБХ для контроля над активностью заболевания повторное определение исходно выявленных аутоантител АМА/АМА-М-2 и/или АНА и/или анти-зрЮО и/или §р210 (определение содержания антител к антигенам митохондрий в крови, определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК) [533].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Уровень аутоантител в крови при ПБХ не коррелирует с активностью заболевания, поэтому нет необходимости определять их в динамике [533]. К исключениям можно отнести ситуации существенного изменения клинических проявлений, а также случаи исходно серонегативного ПБХ, поскольку аутоантитела могут появиться в дальнейшем и окончательно подтвердить диагноз [246]. Но в этих случаях повторное определения аутоантител направлено не на контроль активности заболевания, а на уточнение диагноза.

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ, не имеющих заболеваний щитовидной железы,

ежегодно выполнять исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови для своевременного выявления заболевания щитовидной железы. Контроль функции щитовидной железы пациентов с ПБХ и уже установленными заболеваниями щитовидной железы определяется в соответствии с КР по соответствующим заболеваниям [43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. ПБХ является фактором риска развития аутоиммунного тиреоидита и гипотиреоза [534, 535], что определяет необходимость регулярного контроля функции щитовидной железы [43].

• Рекомендуется выполнять УЗИ ОБИ (комплексное) и определение уровня альфа-

фетопротеина 1 раз в 6 мес. для своевременного выявления ГЦР и других осложнений:

а) всем мужчинам с ПБХ; б) всем пациентам с ПБХ и ЦП; в) пациентам с ПБХ и

выраженным фиброзом (поздняя стадия) и недостаточным ответом на терапию [2, 3, 43, 428, 536].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. ГЦР при ПБХ обычно развивается на фоне ЦП: частота составляет 13 случаев на 1000 человеко-лет, но только 2,7 случая на 1000 человеко-лет среди пациентов с ПБХ без ЦП [160]. Факторы риска развития ГЦК при ПБХ также включают наличие выраженного фиброза и мужской пол [160, 428] (см. раздел 3.1.4.2 «ПБХ у мужчин»). Многоцентровое исследование, включавщее 4565 пациентов из базы данных Глобальной группы по изучению ПБХ, показало, что недостаточный ответ на УДХК** является наиболее значимым фактором, предсказывающим развитие ГЦР (ОШ 3,44) [537]. По данным метаанализа, ЦП и мужской пол — основные факторы риска развития ГЦР при ПБХ [428]. Для своевременного выявления ГЦР, согласно мнению отечественных экспертов, УЗИ ОБП (комплексное) в сочетании с определением уровня альфафетопротеина должно выполняться всем пациентам, относящимся к группам риска развития ГЦР, в том числе лицам с ЦП или выраженным фиброзом любой этиологии. При уровне альфа-фетопротеина >20 нг/мл или при выявлении на УЗИ очаговых поражений печени размером 1-2 см целесообразно для выявления ГЦР на ранней стадии провести МРТ с гепатоспецифическим контрастным средством — гадоксетовой кислотой [536].

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ выполнять эластометрию печени методом ТЭ при

доступности метода 1 раз в год для оценки прогрессирования заболевания и прогноза [255].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. Измерение жесткости печени методом ТЭ информативно для оценки ответа на лечение в процессе наблюдения за пациентом [2]. Нарастание жесткости печени при ПБХ является предиктором неблагоприятного исхода, а успешная медикаментозная терапия связана с улучшением жесткости печени [285, 538]. Жесткость печени коррелирует с уровнем гистологического фиброза [2, 539-541]. В крупном ретроспективном КИ показано, что динамика жесткости печени, оцененная ТЭ, взаимосвязана с риском серьезных событий, обусловленных заболеванием печени (смерть, ТП, декомпенсация ЦП) независимо от ответа на лечение или его продолжительности [255]. Достижение порогового значения жесткости печени >15 кПа позволяет идентифицировать пациентов с высоким риском развития неблагоприятных клинических событий в течение 10 лет. У пациентов с жесткостью печени <8 кПа риск подобных событий остается низким (<20%) [33].

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ выполнять оценку жесткости печени методом

двумерной сдвигововолновой эластографии для оценки прогрессирования заболевания при недоступности ТЭ и доступности указанного метода [542].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. Диагностическая эффективность оценки жесткости печени методом точечной и двумерной сдвигововолновой эластографии мало изучалась при ПБХ. В небольшой работе, включавшей пациентов с ПБХ, ее диагностическая эффективность была сопоставима с ТЭ при стадировании и мониторинге фиброза печени [542].

• Рекомендуется у всех пациентов с ПБХ рассмотреть ежегодную оценку

индивидуального риска снижения выживаемости по шкале СЬОВЕ для определения прогноза и своевременной коррекции лечения [324, 543].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. Индуцированные УДХК** изменения ОЬОВЕ ассоциированы с выживаемостью без ТП [544]. По данным международного многоцентрового метаанализа, выживаемость без ТП можно точно рассчитать с помощью шкалы ОЬОВЕ, используя лабораторные данные, полученные через 2-5 лет после лечения [324].

Рекомендуется у пациентов с ПБХ без остеопороза выполнять рентгеноденситометрию (рентгеноденситометрию поясничного отдела позвоночника, рентгеноденситометрию проксимального отдела бедренной кости) 1 раз в 2 года для своевременного выявления нарушений МПКТ. При выявлении заболевания костей сроки проведения контрольной рентгеновской денситометрии определяются КР «Остеопороз» [2, 43, 545].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендуется всем пациентам с ПБХ выполнять исследование уровня 25-ОН

витамина Д в крови 1 раз в год для своевременного выявления и коррекции его дефицита [2, 43, 385].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. Дефицит витамина О при ПБХ встречается часто, особенно у пациентов с поздним ПБХ, а также недостаточным ответом на терапию УДХК** [385, 544, 546]. Имеются данные, что исходный низкий сывороточный уровень 25-ОН витамина О ассоциирован с плохим ответом на терапию УДХК** [385, 544]. Дефицит других жирорастворимых витаминов возникает преимущественно у пациентов с ЦП и желтухой [547]. В КИ дефицит витаминов А, Е или К при ПБХ наблюдался у 33,5; 1,9 и 7,8% пациентов соответственно [386]. Суррогатным маркером уровня витамина К можно считать определение протромбина/МНО [43].

• Рекомендуется пациентам с ПБХ, у которых при предшествующем исследовании не

выявлялись ВВ пищевода/желудка, выполнение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) при жесткости печени по данным ТЭ >12,1 кПа, и (или) с количеством тромбоцитов в периферической крови менее <150 х Ю9/л, и (или) доказанным ЦП для своевременного выявления ВВ пищевода/желудка и оценки риска кровотечений. При

выявлении ВВ пищевода/желудка, а также у пациентов с декомпенсированным ЦП дальнейший контроль осуществляется ежегодно согласно КР «Фиброз и цирроз печени» [40,107, 548].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. Консенсус «Бавено VII» рекомендует для своевременного выявления клинически значимых проявлений ПГ выполнять ЭГДС пациентам с ЦП и жесткостью печени >20 кПа (по данным ТЭ) или количеством тромбоцитов в периферической крови менее <150 х Ю9/л [459]. Эта рекомендация относится к ЦП любой этиологии. Но показано, что при ПБХ оптимальный порог для прогнозирования ВВ пищевода с использованием ТЭ — 12,1 кПа (площадь под КОС-кривой — 0,806) [548]. Другими полезными неинвазивными маркерами, предполагающими ВВ пищевода при ПБХ, являются площадь селезенки >56,8 см2, выявление при УЗИ печени перипортальной гипоэхогенной полосы [548], жесткость селезенки при эластографии >40 кПа [549]. При ранее выявленных ВВ пищевода оптимальные сроки для выполнения следующей ЭГДС определяются выявленными изменениям [43]. В соответствии с КР «Цирроз и фиброз печени» ЭГДС выполняется ежегодно пациентам с компенсированным ЦП и наличием ВВ пищевода и желудка и с декомпенсированным ЦП вне зависимости от наличия ВВ желудка и пищевода. При ПБХ в стадии ЦП с декомпенсацией наблюдение и профилактические мероприятия проводятся как при ЦП (согласно действующим КР «Цирроз и фиброз печени») [107].

5.3 Профилактика

5.3.1 Профилактика ПБХ

Меры профилактики ПБХ не разработаны. Имеются данные, что повышенный ИМТ способствует развитию ПБХ, а достаточный уровень витамина Б в крови протектирует его развитие [550]. Употребление алкоголя, видимо, не оказывает влияния на развитие ПБХ [550]. Данные о влиянии табакокурения на развитие ПБХ противоречивы [107, 550].

5.3.2 Профилактика осложнений

• Рекомендуется информировать женщин в менопаузе с ПБХ и пациентов с поздним

ПБХ о мерах по изменению образа жизни, направленных на предотвращение потери

МПКТ (физические упражнения с весовой нагрузкой, отказ от курения и потребления алкоголя) для профилактики развития остеопороза [15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Взамосвязь ПБХ и остеопороза описана выше. Кроме того, у пациентов с ПБХ имеется более высокий риск падений и костных переломов, в том числе за счет снижения мышечной массы и устойчивости [551].

Общие меры по предотвращению потери костной массы при ПБХ основаны на общеизвестных факторах риска остеопороза. Малоподвижный образ жизни, потребление алкоголя и курение ассоциированы с остеопорозом у взрослых [552]. В КИ с участием более 4 млн человек показано снижение риска остеопоретических переломов при отказе от курения [553]. Неблагоприятное действие на МПКТ регулярного потребления даже малых доз алкоголя было продемонстрировано в метанализе [554]. Доказательства эффективности регулярных физических упражнений с отягощениями на снижение потери МПКТ у женщин в менопаузе получены в 16-летнем проспективном КИ [555] и подтверждены в Кокрейновском обзоре [556].

■Рекомендуется у всех пациентов с ПБХ для профилактики нарушений кальциевого обмена обеспечивать потребление кальция 1000-1500 мг/сут и витамина Бз 1000 МЕ/сут [2, 43, 382, 582, 584].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии. Недостаточное потребление кальция с пищей ассоциировано с более низкими показателями МПКТ у женщин с ПБХ [557]. Как отмечено выше, дефицит витамина О распространен среди пациентов с ПБХ, особенно с прогрессирующим заболеванием и может быть связан с недостаточным ответом на терапию [385, 544, 546]. У пациентов с развившимся дефицитом витамина Б режим назначения #колекальциферола рассмотрен выше (см. раздел 3.1.3.4 «Терапия осложнений, связанных с хроническим холестазом»).

• Рекомендуется информировать пациентов с ПБХ об имеющихся у них факторах

риска ГЦР и возможности их модификации с целью канцеропревенции [558, 559].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. К факторам риска ГЦР при ПБХ относят пожилой возраст, любые признаки ПГ, тромбоцитопению, инфекцию вируса гепатита В, диабет, ожирение и употребление алкоголя [558, 559]. При этом ожирение и употребление алкоголя относятся к модифицируемым факторам риска.

6. Организация оказания медицинской помощи

6.1 Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:

• декомпенсированный ЦП с осложнениями ПГ и (или) с признаками выраженной или

нарастающей печеночной недостаточности, требующими незамедлительной коррекции, в том числе с выраженной ПЭ.

6.2 Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

• необходимость проведения диагностических процедур, которые не могут быть

выполнены в амбулаторном порядке (например, биопсия печени).

• необходимость проведения дифференциально-диагностических мероприятий для

исключения других причин поражения печени, которые не могут быть выполнены в амбулаторном порядке (например, биопсия печени).

• декомпенсация ЦП с осложнениями ПГ и печеночной недостаточностью, не

требующими незамедлительной коррекции.

• выраженные клинические проявления (кроме требующих экстренной госпитализации)

при неэффективности терапии на амбулаторном этапе.

• сочетание ПБХ с другими состояниями, осложняющими течение заболевания,

требующими мультидисциплинарного ведения пациента и (или) круглосуточного наблюдения.

При плановой госпитализации, показанием к которой является выполнение хирургических диагностических мероприятий (например, выполнение биопсии печени), госпитализация выполняется в стационар хирургического профиля.

6.3 Показания к выписке пациента из медицинской организации

• Компенсация развившихся осложнений, послуживших причиной госпитализации.
• Выполнение запланированных в стационаре диагностических или дифференциально­

диагностических процедур.

• Возможность перорального приема лекарственных средств и отсутствие необходимости

их парентерального применения на регулярной основе.

6.4 Иные организационные технологии

Телемедицинские технологии (см раздел 2.5.)

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход

заболевания или состояния).

Нет дополнительной информации.

Критерии оценки качества медицинской помощи

№ Критерии качества Оценка выполнения (да/нет)

1 Выполнен прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога Да/нет

первичный или врача-терапевта первичный или врача общей практики (семейного врача) первичный

2 Выполнен общий (клинический) анализ крови Да/нет

3 Выполнены определение активности щелочной фосфатазы в Да/нет

крови, определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови и определение активности аспартатаминотрансферазы, в крови исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня альбумина в крови, определение международного нормализованного отношения и (или) определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме

4 Выполнено определение содержания антител к антигенам Да/нет

митохондрий в крови

5 При негативном результате определения содержания антител к Да/нет

антигенам митохондрий в крови выполнено определение антизрЮО и §р210 (определение содержания антител к антигенам ядра клетки и дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК))

6 Выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной Да/нет

полости (комплексное)

7 Для установления/постановки диагноза первичный билиарный Да/нет

холангит выявлены/подтверждены не менее двух критериев из трех: а) повышение щелочной фосфатазы; б) наличие типичных аутоантител по результатам определения содержания антител к антигенам митохондрий в крови и/или определения содержания антител к антигенам ядра клетки и дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК)) (АМА/АМА-М2 и/или анти-зрЮО и/или §р210);

в) признаки первичного билиарного холангита по результам

патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала печени, если последнее выполнялось.

8 Выполнено лечение урсодезоксихолевой кислотой** Да/нет

9 Выполнена оценка ответа на лечение урсодезоксихолевой Да/нет кислотой** через 6 или 12 месяцев от начала лечения

10 Выполнено назначение консультации (приема, осмотра) врача- Да/нет гастроэнтеролога повторный или консультации (приема, осмотра) врача-терапевта повторной или консультации (приема, осмотра) врача общей практики (семейного врача) повторной

Список литературы

1. Веиегз И., ОегзЬ\ут М.Е., СшЬ И.О., 1пуегш221 Р., ёопез Э.Е., Етёог К. е! а1.

СЬап§т§ потепс1а!иге Гог РВС: Ггот ‘с1ггЬо51з’ Го ‘сЬо1ап§Шз’. I НераГоЬ 2015;63(5): 1285-1287. ЬГГрз://с1о1.ог§/10.1016/].]Ьер.2015.06.031.

2. ШгзсЬЯеШ О.М., Веиегз II., СогресЬоГ С., 1пуегш221 Р., 1опез Э., Магаош М.,

8сЬгатт С. EASL СНтса1 РгасЯсе ОиШеНпез: ТЬе сИа§поз1з апс! шапа§ешепГ оГ райепГз \У1ГЬ рпшагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. I НераГо1. 2017;67(1): 145—172. ЬГГрз:// с!о 1.о г § /1 0.1016/] ]Ьер.2017.03.022.

3. Уои Н., Ма X., ЕГе С., \Уап§ О., 1еоп§ 8.Н., АЬе К. еГ а1. АРА8Е сЬшса1 ргасЬсе

§шёапсе: ГЬе сНа§по518 апс! шапа§ешепГ оГ раЬепГз \У1ГЬ рпшагу ЬШагу сЬо1апдШз. НераГо11п1. 2022;16(1):1—23. ЫГрз://с1о1.ог§/10.1007/з12072-021-10276-6.

4. Е1ео А., Ееип§ Р.8.С., НЬзсЬПеЫ О.М., ОегзЬулп Е.М. ТЬе РаГЬо§епез1з оГ Рпшагу

ВШагу СЬо1ап§Шз: А СотргеЬепз1уе Кеу1е\у. 8ешш Е1уег 01з. 2020;40(1):34^18. ЬГГрз://ёо1.ог§/10.1055/з-0039-1697617. 5. "ЭДебЬ ОЛ., РПгзсЬГеШ О.М. Рпшагу ЬШагу сЬо1ап§Ыз. 1п: НапёЬоок оГНуег Шзеазе. 41Ьеё. Е1зеу1ег, 2018. 547 р

6. НЬогш У., Какашига М. ТЬе Оепебсз оГ Рпшагу ВШагу СЬо1ап§Шз: А 0\УА8 апё

РозГ-0\УА8 ЕрёаГе. Оепез (Вазе1). 2023;14(2):405. ЬГГрз://ёо1.ог§/10.3390/§епез14020405.

7. ОШатЬизеш А.Р., РПгзсЬйеЫ О.М. Рпшагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: раГЬо§епез1з апё

ГЬегареиЯс оррогГипШез. ЫаГ Кеу ОазГгоепГего1 НераГоЬ 2020; 17(2):93—110. ЬГГрз://<кп.ог§/10.103 8/з41575-019-0226-7. 8. 8е1гш С., Е1ео А., Разш1 8., 2шп М., ОегзЬ\уш М.Е. 1ппаГе 1ттишГу апё рпшагу ЬШагу сптЬоз15. Сип- Мо1 Меё. 2009;9(1):45—51. ЬГГрз://сЫ.ог§/10.2174/156652409787314525.

9. 8Ытос1а 8., Нагана К., 14иго Н., ТакеШгш А., МаеЬага У., Тзипеуата К. е! а1. СХЗСЫ (Ггас1а1кте): а 31§проз1 Гог ЫНагу тЯ аттаб о п т рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. Нера1о1о§у. 2010;51(2):567-575. Ьирз://ао1.ог§/10.1002/Ьер.23318. 10. Мао Т.К., Ыап 2.Х., 8е1гт С., 1сЫк1 У., А зЬууоос! Р., Апзап А.А. е! а1. АЬегеё топосу1;е гезропзез 1о ёеГтеё TLR Н§апёз т рабегкз \уЬЬ рптагу ЬШагу сЬтЬоз15. Нера1о1о§у. 2005;42(4):802-808. Ьйрз://скн.ог§/10Л002/Ьер.20859. 11. Тзиёа М., АшЬгозЫ У.М., 2Ьап§ XV., Уап§ О.Х., Апёо У., К.оп§ О. е! а1. Р те рЬепо1ур1с апё Гипсйопа! сЬагас^епгайоп оГ еГГесРзг с1из1ег оГ Шйегепбайоп 8 розШуе Т сеИз ш Ьишап рабегкз \уЬЬ рптагу ЬШагу с1ггЬоз18. Нера1о1о§у. 2011 ;54(4):1293— 1302. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1002/Ьер.24526. 12. РПгзсЬЯеЫ О.М., ОегзЬуут М.Е. ТЬе нптипоЬю1о§у апё раШорЬузю1о§у оГ рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. Аппи Кеу РаШо1. 2013;8:303-330. Ьйрз ://ёо1.ог§/10.1146/аппигеу-раШо1-020712-164014. 13. Ьеуу С., Маппз М., РПгзсЬЯеЫ О. № уу Тгеайпеп! РагаШ§тз т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. СНп Оаз1гоеп1;его1 Нера1о1. 2023;21(8):2076-2087. Ьйрз://скн.ог§/10.1016/фс§Ь.2023.02.005. 14. Уоипозз1 2.М., Вегпз1ет Б., 8ЫЯтап М.Ь., Клуо Р., Кип ^.К.., КотИеу К.У., 1асоЬзоп 1.М. Б1а§поз15 апё Мапа§етегй оГ Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. А т 1 ОазйоегйегоЬ 2019;114(1):48—63. Ьирз://ёо1.ог§/10.1038/з41395-018-0390-3. 15. РПгзсЬЯеЫ О.М., Бузоп ТК., А1ехагЫег ОЛ.М., СЬартап М.Н., СоШег 1., НйЬзсЬег 8. е! а1. ТЬе ВгШзЬ 8 ос1е1у оГ Оазйоеп{:его1о§у/1Ж-РВС рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз йеайпегй апё тапа§етеп 1 §иЫеПпез. Оий 2018;67(9): 1568-1594. Ьйрз://скй.ог§/10.1136/§и1]п1-2017-315259. 16. Ьу Т., СЬеп 8 ., 1л М., 2Ьап§ Б., Коп§ У., Ла 1. Ке§юпа1 уапайоп апё 1етрога1 йепё оГ рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз ерЫетю1о§у: А зуз^етайс геу1е\у апё теГаапа1уз18. 1 Оазйоеп1:его1 НерайЯ. 2021 ;36(6):1423—1434. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1111/]§Ь. 15329. 17. ТпуеИа I., ёоЬп В.У., Ьеуу С. Рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: ЕрЫетю1о§у, рго§поз18, апё йеайпепй НерайЯ С оттип. 2023;7(6):е0179. Ьйрз ://ёоьог§/10.1097/НС9.0000000000000179. 18. Соколова Е.А., Бацких С.Н., Винницкая Е.В. Клинико-лабораторные особенности основных форм первичного билиарного холангита. Эффективная фармакотерапия. 2025;21(2):40-49. Ьйрз://ёо1.ог§/10.33978/2307-3586-2025-21-2- 40-49.

19. КШс I., Возкоук А., 81апкоук I., Ргок1с Б. Ту/е1уе-уеаг-о1с1 §1г1 луНЬ рптагу ЫНагу с1ггЬоз15. Сазе Пер РеШай. 2012:937150. Ьйрз://(кп.ог§/10.1155/2012/937150. 20. ТпуеШ Р..Г., РПгзсЬРкЫ О.М. Кесеп! аскапсез т сНшса1 ргасНсе: ерШетюкду оР аи1о 1штипе Нуег Шзеазез. Оик 2021 ;70( 10): 1989-2003. ЬйрзЛ/ЛокогдЛОЛ 136/§и1)п1-2020-322362. 21. Со1арк1го Р., Вейаггот А., Ыео А. Соп1етрогагу ЕрШетюкду о!" Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. СНп Ыуег Б13. 2022;26(4):555-570. Ьирз://с1о1.ог§/10.1016/] .с1Л.2022.06.001. 22. Ыео А., .крзеп Р., Могеп§Ы Е., СагЬопе М., Могот Ь., ВаИеггаН Р.М. е! а1. Еуо1у1п§ Тгепс1з т Реша1е 1о Мак ШсШепсе апё М ак МогЫку оР Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. 8с1 К.ер. 2016;6:25906. Ьирз://Ло1.ог§/10.1038/згер25906. 23. Ьи М., 2Нои У., На11ег 1.У., КотапеШ ПЛ., Уап\\Шгтег Ы., КоЛп§ие2 С.У. е! а1. 1псгеазт§ Ргеуакпсе оР Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз апЛ КеЛисеЛ МогРаШу XVНЬ ТгеаЛпепР. СНп Оаз1гоеп1:его1 Нера1о1. 2018;16(8):1342-1350.е1. Ьирз://(1о1.ог§/10.1016/].с§Ь.2017.12.033. 24. ЛоЬп В.У., А1кНезоп О., 8 сЬ\уагР2 К.В., КЬакоо N.8 ., БаЬтап В., Беп§ У. е! а1. М ак 8 ех 1з Аззос1а1:еЛ ХУНЬ ЕН§Ьег Какз оРЫуег-Ке1а(;еЛ МогЫНу т Рг1тагу ВШагу СЬо1ап§Шз апЛ СШШЫз. Нера1о1о§у. 2021 ;74(2):879—891. Ьирз://Ло1.ог§/10.1002/Ьер.31776. 25. 8 Ьакег М., Мапзоиг К., ЛоЬп В.У. Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз т Макз: РаШо§епез1з, СПшса! Ргезеп1аНоп, апЛ Рго§поз1з. СНп Ыуег 01з. 2022;26(4):643-655. Ьйрз://Ло1.ог§/10.1016/].с1Л.2022.06.008. 26. Рппсе МЛ., 1атез О.Р. ТЬе ерШетю1о§у оРрптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. СНп Ыуег 013. 2003;7(4):795-819. Ь«рз://с1о1.оге/10.1016/з1089-3261 (03)00102-8. 27. ВоЬег§ К.М., СЬартап К..ХУ., ЕПгзсЬРкШ О.М., ЬоНзе А.XV., Маппз М.Р., ЗсЬгитрР Е. Оуег1ар зупЛготез: Ше 1п1егпайопа1 Аи1о1ттипе НераННз Огоир (IAIHG) розШоп з!актеп 1; оп а соп1гоуегз1а1 18зие. I НеракШ 2011;54(2):374-385. Ьирз://Но1.ог§/10.1016/].]Ьер.2010.09.002. ЕриЬ 2010 8 ер 18. РМГО: 21067838. 28. 2Ьао 8 .Х., 2Ьап§ У.О., 2Ьои О.Б., XVап§ К..СР, 2Ьап§ С>.8 ., Е1 XV.С. е! а1. СПтсораШо1о§ка1 РеаШгез оР еаг1у- апЛ 1а1е-з1:а§е рптагу ЬШагу скгНоз^з: а сотрагаНуе зШЛу. 2Ьоп§Ьиа Оап 2ап§ В т§ 2а 2Ы. 2016;24(6):412—416. (1п СЫпезе) Ьирз://Ло1.ог§/10.3760/ста] лззп. 1007-3418.2016.06.004.

29. Репд Д., Хи ЕМ., Ри Н.У., Х1е К., Вао \У/М., Тап§ У.М. Рго§позНс зсогез т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз раНегйз ууНН аёуапсес! Шзеазе. \УогЫ I СазйоЫез* 8иг§. 2023; 15(8): 1774-1783. Ьйрз://(1о1.ог§/10.4240/\у)§з.у15л8.1774. 30. Оа1зеНз N.10, Оое! ЕС., 2асНои К., Ь аттегз \\Ы., .Гапззеп Н.Ь.А., РПгзсЬйеЫ О. е! а1. Рас1огз Аззос1а1:ес1 \\НШ Рго§геззюп апс! ОЫсотез оР Еаг1у 81а§е Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. СНп Оаз1гоеп1:его1 Нера1:о1. 2020; 18(3):684—692.е6. Ь«рз://ао1.ог§/10.1016/) ,с§Ь.2019.08.013. 31. Мап20-Ргапс1зсо Ь.А., Ацито-МаШз I., УШапа-Рёгег Б., 1МЬе М., СЬауегТар1а N. 8уз1етаНс геу1елу ап<1 те1а-апа1уз18: ТгагЫеп! е1аз1о§гарЬу сошрагес! 1о Пуег Ыорзу Рог з1а§т§ оР Нуег ГШгсЫз т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. Апп Нера1о1. 2023;28(4): 101107. Ь«рз://(1о1.ог§/10.10161].аоЬер.2023.101107. 32. СогресНо! С., Сапа! Р., Рои]о1-КоЬег1 А., Оаоиаг Р., АУепскнп Б ., СЬагоиШёгез О., Роироп К. Коп1пуаз1уе е1аз1о§гарЬу-Ьазес1 аззеззтеп! оР Нуег Г1Ьго515 рго§геззюп апО рго§поз13 т р п т а гу ЬШагу сйгЬсшз. Нера1о1о§у. 2012;56(1):198—208. Ьйрз:/Л1о1.ог§/10.1002/Ьер.25599. 33. СогресЬо! С., Сагга! Р., Оаоиаг Р., СЬаи Р., РПгзсЬЯеШ О., ОШатЬизет А. е! а1. Е1уег зНРРпезз теазигетеп! Ьу уШгайоп-согйгоНес! Н-агшеп! е1аз1о§гарЬу тяргоуез оЫсоте ргесНсНоп т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. Д Нера1о1. 2022;77(6): 1545—1553. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1016/) .)Ьер.2022.06.017. 34. 8сЬеиег Р. Рптагу ЬШагу с й т Ь о з 15. Ргос К 8ос Ме<3. 1967;60(12): 1257—1260. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1177/003591576706001205. 35. Роррег Н., ЗсЬаРРпег Р. ЫопзирригаНуе НезйисНуе сЬготс сЬо1ап§Шз апН сЬгошс ЬераННз. Рго§ Ыуег Б13. 1970;3:336-354. 36. ЬисЬу1§ I., Бюкзоп Е.К., МсБопаЫ 0 . 8. 81а§т§ о!- сЬгошс попзирригаНуе НезйисНуе сЬо1ап§Шз (зупсЬоте о!"рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з). У Н с Ь о х у з АгсЬ А РаШо1 Апа! ШзЫ. 1978;379(2): 103-112. Ьйрз:/Л1о1.огё/10.1007/ВР00432479. 37. Ш капита У., 2еп У., НагаНа К., 8азак1 М., № потига А., ЫеЬага Т. е! а1. АррНсаНоп оР а пе\у Ыз1о1о§юа1 з1а§т§ апН §гасНп§ зуз1:ет Рог рг1тагу ЬШагу с 1ггЬоз18 1о Нуег Ыорзу зресЬпепз: НйегоЬзегуег а§геетеп1. РаШо1 1пЕ 2010;60(3): 167—174. Ьйрз://скн.ог§/10.1111/).1440-1827.2009.02500.x. 38. \\^еп<3ит Э., ВоёПе Р.У., ВеНозза Р., 2аРгаш Е.8., СЬаг1ойе Р., 8ат1-Раи1 М.С. е{ а1. Рптагу ЬШагу спгЫЫз: ргороза1 Рог а пеуу з1тр1е Ыз1о1о§1са1 зсопп§ зузЫт. Ыуег 1п1. 2015;35(2):652—659. Нйрз://с1о1.ог§/10.111 1/Ну.12620.

39. 2Ьап§ XV., Бе О., МоЬагшпеё К.А., Миш§а1а 8., СЬеп О., Ьа1ГР., Васоп В.К. №\у зсопп§ с1а$зШсайоп Гог рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз-аи1о1ттипе Ьераййз overlap зупёготе. Нера*о1 С оттип. 2018;2(3):245-253. Ьйрз://скн.ог§/10.1002/Ьер4.1148. 40. РигоЬН Т., СарреИ М.8. Рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з: РаШорЬузю1о§у, сНтса1 ргезеШайоп апё Шегару. ХУог1Л I Нера1о1. 2015;7(7):926-941. Ьирз://с1о1.ог§/10.4254/\у)Ь.у7л7.926. 41. КезЬеШуак УЛ. Рптагу ЬШагу схггЬозхз: СНтса1 апЛ 1аЬога1огу сгНепа Гог Нз Ша§поз1з. ^огЫ I ОазШоепШгок 2015;21(25):7683—7708. Ьирз://с1о1.ог§/10.3748/\у1§.у21л25.7683. 42. Ильченко Л.Ю., Голованова Е.В., Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Гудкова Р.Б. Современные представления о первичном билиарном циррозе. Терапевтический архив. 2005;77(2):50-53. 43. ЫпЛог К.Б., Во\у1из С.Ь., Воуег I., Ьеуу С., Мауо М. Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз: 2018 Ргасйсе Си1(1апсе Ггот Ше Атепсап Аззошайоп Гог Ше 8шЛу оГ Ыуег Б1зеазез. Нера1о1о§у. 2019;69(1):394—419. ЬПрз://скм.ог§/10.1002/Ьер.30145. 44. СагЬопе М., Вийоп 8., Мопасо А., ОпШШз Ь., Тэпез Б.Е., ЫеиЬег§ег ГМ. ТЬе еГГес! оГ Нуег 1гапзр1ап1айоп оп Гай§ие т райепШ \ Н Ь рг1тагу ЬШагу с1ггЬоз1з: а у

ргозресйуе зШЛу. I НераШк 2013;59(3):490—494. Ьирз://Локог§/10.1016/] .]Ьер.2013.04.017. 45. Сагеу ЕЛ., АН А.Н., ЫпЛог К.Б. Рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. Ьапсе!;. 2015;386(10003): 1565-1575. Ьйрз://Локог§/10.1016/80140-6736(15)00154-3. 46. Бузоп ГК., РНгзсЬЯеШ О.М., АЛатз Б.Н., Веиегз И., Мапп Б.А., ЫпЛог К.Б., Лопез Б.Е. ]Чоуе1 ШегареиНс 1аг§е1з т рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. №1 Кеу Оаз1гоеп1:его1 НераГок 2015;12(3): 147-158. Ьирз://Локог§/10.1038/пг§а51:го.2015.12. 47. Уои Н., Биап XV., Ы 8., Ьу Т., СЬеп 8., Ьи Ь. е! а1. ОшЛеНпез оп Ше Б1а§поз1з апЛ Мапа§етеп1 оГ Рг1тагу ВШагу СЬо1ап§Шз (2021). I СНп Тгапз1 НераХок 2023;11(3):736—746. Ь«рз://Ло1.ог§/10.14218ЛСТН.2022.00347. 48. Та1\уа1каг ГА., 8ои1о Е., Логдепзеп К.А., ЫпЛог К.Б. 1ЧаШга1 ЫзШгу оГ ргигНиз ш рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. СНп Саз1гоеп1его1 НераШк 2003;1(4):297-302. Ьйрз ://Локог§/10.1016/81542-3 565(03)00134-4. 49. Рппсе МЛ., СЬеЕуупЛ А., Сга1§ ХУ.Ь., Ме1са1Г ГУ., Латез О.Р. Азутр1отаНс рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з: сНшса1 ГеаШгез, рго§поз1з, апЛ зутрШ т рго§геззюп т а 1агде рори1айоп ЬазеЛ соЬогк Оик 2004;53(6):865-70. Ьйрз://Лок ог§/10.1136/§и1.2003.023937.

50. Ме11з О.Р., Ре11з О., №\\4оп IX., ВаШ§а1е'АЛ., Виггои§Ьз А.К., Непе§Ьап М.А. е! а1.1трас1 оРрптагу ЬШагу с1ггЬоз13 оп регсе1уеб циаШу оРНРе: Ше 1Ж-РВС паНопа1 зШбу. Нера1о1о§у. 2013;58(1):273—283. Ьйрз://бо1.ог§/10.1002/11ер.26365. 51. Ьапзра 8 Л., СЬап А.Т., Ве11 1.8. ЗтЛ, Оо УХ., Бюкзоп Е.К., 01Ма§по Е.Р. РаШо§епез1з оРз1еа1оггЬеа т рптагу ЬШагу стбкшз. НераШ1о§у. 1985;5(5):837—842. Ь«рз://бо1.ог§/10.1002/Ьер. 1840050522. 52. Губин А.В., Миронов С.П., Родионова С.С., Торгашин А.Н., Шумский А.А., Дарчия Л.Ю. и др. Патологические переломы, осложняющие остеопороз: клинические рекомендации. М.; 2022. Режим доступа: Ьирз://сг.тт 2 бгау.§оу.ги/ргеу1е\у-сг/6 14_2. 53. Сга]а АЛ. ТЬе overlap зупбготез оР аШонптипе ЬераННз. Бщ П1з 8 с 1. 2013;58(2):326—343. Ьйрз://бо1.ог§/10.1007/з 10620-012-2367-1. 54. Вопбег А., Ке1апа А., \\Нпз1оп Б.М., Ьеип§ Кар1ап М.М. Ргеуа1епсе оР рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з-аи1:о1т т и п е ЬераННз overlap зупбготе. СНп Оаз1гоеп1его1 НераЮк 2011 ;9(7):609-612. Н«рз://бо1.ог§/10.1016Г),с§Ь.2011.03.019. 55. Неиг§иё А., УШу Р., 01еЬо1с1 М.Б., Уагу1 И., Вегпагб-СЬаЬегР В., РеппаРоЛе IX. е! а1. Оуег1ар зупбготе оР рг1тагу ЬШагу с1ггЬоз1з апб аиимттипе ЬераННз: а гейозресНуе зШбу оР 115 сазез оР аийнттипе Нуег б15еазе. Оаз1гоеп1его1 СНп Вю1. 2007;31(1):17-25.Ь«рз://бо1.ог§/10.1016/з0399-8320(07)89323-7. 56. ЕРе С., 0 2 аз1ап Е., Неиг§иё-Вег1о! А., Кау Т., Маз1 С., Ритак Т. е! а1. 8ециепНа1 ргезеЩаНоп оР рптагу ЬШагу с1ггЬо515 апб аийнттипе ЬераННз. Еиг I Оазйоеп1:его1 НерайХ 2014;26(5):532—537. Ьйрз://бо1.огё/10.1097/МЕ0.0000000000000075. 57. Ма§о 8 ., АУи О.У. Рптагу 8с1егозт§ СЬо1ап§Шз апб Рптагу ВШагу СЬтЬоз18 Оуег1ар Зупбготе: А К.еу1е\у. 1 СНп Тгапз1 НерайХ 2020;8(3):336-346. Ьй:рз://бо1.ог§/10.14218/.ГСТН.2020.00036. 58. Клп§Ьат ГО., АЬЬаз1 А. Со-ех1з1:епсе оР рптагу ЬШагу снтЬоз15 апб рптагу зс1егозт§ сЬо1ап§Шз: а гаге оуеНар зупбготе рЩ т регзресНуе. Еиг 1 Оаз1гоеп1его1 НерайХ 2005; 17(10): 1077-1080. Ь«рз://боЬог§/10.1097/00042737-200510000-00011. 59. 8 ипбагат 8 ., 8 К., Магитбаг 8 ., 8Ьик1а А. Оуег1ар Зупбготе Ьейуееп Рптагу

ВШагу СЬо1ап§Шз апб Рптагу 8с1егозт§ СЬо1ап§Шз. АСО Сазе Кер 1. 2018;5:е54. Ьйрз ://бо!.ог§/10.14309/сц .2018.54. 60. ОНуейа Е.М., ОНуейа Р.М., Вескег V., БеНауапсе А., Апбгабе Б.Е., Ьапгош V. е! а1. Оуег1аррт§ оР рптагу ЬШагу сйгЬозгз апб зта11 бис! рптагу зс1егоз1п§

сЬо1ап§Ш8: РНз! сазе герой. 1 СНп Меё Кез. 2012;4(6):429-433. Ьйрз://ёо1.ог§/10.4021/]остг1060\у. 61. Погеаш А., Мойа К., Сагга§оп N.. РгапсезсЬе! I., КопсаШ М., Эе! Козз Т. е! а1. ТЬе overlap зупёготе Ьейуееп рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з ап(1 рптагу зс1егозт§ сЬо1ап§Шз. Б1§ Ыуег Б1з. 2015;47(5):432—435. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1016/] .ё1ё.2015.02.002. 62. ЗИуейа М.О., Та1\уа1каг ЛА., Ап§и1о Р., Ыпёог КТ). Оуег1ар оР аийнттипе Ьераййз апс! рптагу ЬШагу с1ггЬо51з: 1оп§-1егт оШсотез. А т 1 ОазйоегйегоК 2007; 102(6): 1244-1250. Ьйрз://ёо1.огё/10.111Щ. 1572-0241.2007.01136.x. 63. Лап§ У., Хи В.Н., Коё§егз В., РугзороиЬз N. СЪагас^епзйсз апё 1прайегй Оийютез оР Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз апс! Аиймттипе НерайЛз Оуег1ар 8упёготе. I СНп Тгапз1 НерайШ 2021 ;9(3):392—398. Ъйрз://ёо1.ог§/10.14218ЯСТН.2021.00008. 64. \Уай Р.Е., 1атез О.Р., 1опез Б.Е. Райегпз оР аийпттипйу т рг1тагу ЬШагу с1ггЬоз15 райеп1з апё Шей РатШез: а рори1айоп-Ьазеё соЬой зйгёу. СИМ. 2004;97(7):397-406. Ъйрз://ёо1.ог§/10.1093/су теё/ЪсЬ078. 65. \УеЬег Б., МасАгШиг Л, Мога1ез I., Вигёей Т., На11 Р., Л т к т з Н. е! а1. ТЬе N1401110\УА8 Са1а1о§, а сига1её гезоигсе оР8№-йай аззос1айопз. №дс1е1с Ас1ёз Кез. 2014;42(Ба1аЬазе 18зие):Б1001-1006. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1093/паг/§к1:1229. 66. Оетзз1 А., СагЬопе М., СогресЬо! С., 8сЬгатт С., АззеЬа К., 1пуегш221 Р. ТЬе §епейс агсЬЬесйдге оРрптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. Еиг I Меё Оепей 2021 ;64(9): 104292. Ьйрз:/ЛкШог§/10.1016/] .е]т§.2021.104292. 67. СЬеп С., \Уап§ Р., 2Ьап§ КТ)., Рап§ У., Лап§ Ь.()., Рап§ X. е! а1. МепёеНап гапёогтгайоп аз а йю11о § ат тз^Ш з тй> Ше тоза1с саизез оР аиймттипе сНзеазез. А ийлттип Кеу. 2022;21(12):103210. Ьйрз://скм.ог§/10.1016/].аийеу.2022.103210. 68. 1тига-Китаёа 8., Назе§алуа М., Ма1зизЬйа Т., Ната§исЫ У., ЕпсаЬо 8., 8Ьитз 2. е1 а1. Ш§Ъ ргеуа1епсе оР рптагу ЬШагу с1п-Ьоз1з апё сНзеазе-аззос1а1ес1 аиШапНЬосНез т .Гарапезе райеп1з \уЬЬ зуз1ет1с зс1егоз1з. Моё КЪеитайШ 2012;22(6):892—898. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1007/з 10165-012-0607-2. 69. На1215 0 .8., Рга§оиНз О.Е., Кага&аРепз А., БеИаёеЫта I., ВагЬаНз С., МоШзороиЬз Н.М. Ргеуа1епсе апё 1оп§1егт соигзе оР рптагу ЬШагу с1ггЬоз13 т рптагу 8]б§геп’з зупёготе. I КЪеитайШ 2008;35(10):2012—2016. 70. АЬтаё А., Неуке К., Епкззоп Р., \У1гез1:ат Ь., КесЬадгаз 8., БаЫе С., 8]оууа11 С. Аи1оапйЬоё1ез аззос1а1её \уЬЬ рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз аге со тто п атоп§

райеп1з \У1(;Ь зуз1;егтс 1ириз егуШета1озиз еуеп т Ше аЬзепсе оРе1еуа!ес! Нуег епгутез. С1т Ехр 1ттипо1. 2021 ;203(1):22—31. Ьирз://ёо1.ог§/10.1111 /се1.13512. 71. Ма О., Уап§ 1., "\\^ап§ X., Х1а Е., Уи 1., 2Ьап§ М. е1 а1. Б1ззес1:т§ саиза! ге1айопзЫрз ЬеЬуееп рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз апс! ех1хаЬераёс аи1о1ттипе сИзеазез Ьазеё оп МепёеПап гапёогтгаёоп. 8с1 Яер. 2024;14(1):11528. Ьйрз ://ёоког§/10.103 8/з41598-024-62509-х. 72. Ыап§ У., 1л 1., 2Ьап§ 2., Лап§ Т., Уап§ 2. Ех1гаЬераёс сопёШопз оГ рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: А зуз^етаёс геу1елу апё ше1а-апа1уз13 оР ргеуа1епсе апс! пзк. СНп Вез Нера1о1 Оаз1гоеп1;его1. 2024;48(5): 102321. ЬКрз://ёоког§/10.1016^ .сНпге.2024.102321. 73. ЕРе С., Тог§и1а1р М., Неппкззоп I., А1а1к1т Р., ЬуЬууак Е., ТпуеШ Н. е! а1. Ех1гаЬераёс аиинттипе Шзеазез т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: Ргеуа1епсе апс! 51§тр1сапсе Рог сНшса1 ргезепМюп апё (Лзеазе ои1соте. 1 Оаз1гоеп1его1 Нера1о1. 2021 ;36(4):936—942. ЬКрз://скл.ог§/10.1111/щЬ.15214. 74. ОоёеРГгоу Ь., Сюсс1 Р., №аЫтапа А., МЛапёа У1е1га М., N061 ЕМ., СошЬеИаз С. е! а1. Бес1рЬепп§ Сотреёёуе Кои1ез Рог №ске1-Вазеё Хапорагёс1е Е1ес1гоёерозШоп Ьу ап Орегапёо Орёса1 Мопкопп§. Ап§е\у СЬет 1п1 Ес1 Еп§1. 2021 ;60(31): 16980-16983. Ь«рз://ёо1.огв/10.1002/ап1е.202106420. 75. Веп]оиаё К, Оиауа Н., 8оиката В., Еггагш А.А., ОиЬаЬа 8., 2оиЬоиг 8., КЬаёуа К. 8егопе§аЕуе Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз: Ер1ёетю1о§1са1, СНтса1, ТЬегареиёс апё Рго§гезз1уе РеаШгез. Сгозз Сиггеп! 1п1 1 Меё Вюзск 2020;2(9): 131—132. Ьйрз://ёо1.ог§/10.36344/ссушЬ.2020.у02Ю9.003. 76. РепшсЬ Р.А., Каёш М., ВогаЬта М., СЬаЫЬ Р.2. Р336 8егопе§аёуе рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз (РВС): ер1ёетю1о§1са1, сНшса1, Шегареиёс апё еуоШёопагу сЬагас1епзёсз. ОиР 2024;73:А256.1-А256. Ьирз://ёо1.ог§/10.1136/§иУп1-2024В8С.418. 77. 8акаисЫ Р., Моп М., 2ешуа М., Тоёа О. АпёткосЬопёпа! апёЬоёу пе§аёуе рптагу ЬШагу с1ггЬоз15 т 1арап: иёПгаёоп оР сНшса1 ёа!а \уЬеп раёеп1з аррПеё 1о гесе1уе риЬНс Гтапс1а1 а1ё. I Ер1ёетю1. 2006; 16(1):30—34. Ьирз://ёо1.ог§/10.2188/]еа. 16.30. 78. Огаз1ап Е., ЕРе С., ОокЬикё Огаз1ап N. ТЬе ё1а§поз1з оР апёткосЬопёпа1 апёЬоёу-пе§аёуе рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. СНп Кез Нера1:о1 Оаз1гоеп1;его1. 2016;40(5):553—561. Ьйрз://ёо1.ог§/10.101 б/рсНпге.2016.06.001.

79. Лагап В.Б., АШтзоп ЕЛ., 8сЬПсЬ1 Е.М., РпсПеу В.Ь., Ре1егзеп О.М., ЬагапсНз К.1Ч. 1п1егасйп§ а11е1ез оР Ше сотЫЫШгу 1шшипогесер1ог §епез суШохю Т- 1ушрЬосу1е апй§еп 4 апс! рго§гаттеЛ се11-ЛеаШ 1 тйиепсе пзк апс! РеаШгез оГрптагу ЬШагу с1ггЬо818. Нера1о1о§у. 2008;47(2):563—570. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер.22048. 80. О ’ОопоЬие I., \Уоп§ Т., Р о й т а п п В., ХУППатз К.. 1ттипоЫз1:осЬегшса1 сНйегепсез т Ше ройа11гас1 апё а с т а г тйкгаШ з Ьейуееп р п т а г у ЬШагу с1ггЬоз15 апс! аийлттипе сЬо1ап§Шз. Еиг I ОазйоеШегсЛ НераСок 2002; 14(10): 1143—1150.

Ь«рз://с1о1.ог§/10.1097/00042737-200210000-00016. 81. Лп (}., МогкоШ V., Ыео А., Тзипеуаша К., 1пуегт221 Р., Могкок1 Н. е! а1. Сотрагайуе апа1уз1з оРройа1 сеН тГШга^ез т апйткосЬопЛпа! аиШапйЬоЛу-розШуе уегзиз апйткосЬопс1па1 аи1оапйЬос1у-пе§аЙуе рптагу ЬШагу с1ггЬоз18. Нера1о1о§у. 2012;55(5): 1495-1506. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер.25511. 82. 1пуегп1221 Р., Сгоз1§паш А., Вайеггай Р.М., С с т т О., Бе Уа11е О., Ьаг§Ы А. е1 а1. Сотрапзоп оР Ше сНтса1 РеаШгез апй сНтса1 соигзе оГ апйткосЬопс1па1 апйЬойурозШуе апй -пе§айуе рптагу ЬШагу сптЬсшз. Нерай>1о§у. 1997;25(5): 1090—1095. Ьйрз://скм.ог§/10.1002/Ьер.510250507. 83. ЛШиззоп О., 1 т а т М., В]бтззоп Е.8., Та1\уа1каг ЛА., Ыпйог К.Э. Ьоп§-1:егт оийотез т апйткосЬопс1па1 апйЬойу пе§айуе рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. 8сапЛ I Оаз1гоеп1его1. 2016;51(6):745—752. Ьйрз://с1о1.ог§/10.3109/00365521.2015.1132337. 84. ЯезЬеШуак УЛ., Маеу 1.У. № \у т з 1§Ь1:8 тй> Ше раШо§епез15 оР рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз азутр1отайс з!а§е. ХХ^огШ 1 Оазйоеп1;его1. 2023;29(37):5292-5304. Ьйрз://с1о1.ог§/10.3748/\у)§.у29л37.5292. 85. Эиап XV., СЬеп 8., 1л 8., Ьу Т., 1л В., \\Шп§ X. е! а1. ТЬе РиШге пзк оР рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз (РВС) 15 1о\у атоп§ райеп!з \укЬ тсШепЫ апй-ткосЬопс1па1 апйЬосйез Ьсй уЛШоШ ЬазеНпе РВС. НерайЛ С оттип. 2022;6(11):3112—3119. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер4.2067. 86. ВаЫяУ1з1 0., Оаоиаг Р., Сагга! Р., Меипззе 8., СЬагоиШёгез О., Роироп Я. е! а1. Ьаг§е-зса1е сЬагас1епгайоп зШйу оГ райеп1з \укЬ апйткосЬопс1па1 апйЬосйез Ьи1 попезШЬПзЬей рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. Нера1о1о§у. 2017;65(1):152—163. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер.28859. 87. 8ип С., Х1ао X., Уап Ь., 8Ьеп§ Ь., \\Шпд С., Лап§ Р. е! а1. РИзШ1о§1са11у ргоуеп АМ А розШуе р п т а г у ЬШагу сЬо1ап§Шз Ьи1 погта1 зе ги т а1ка1те рЬозрЬа1азе: 1з

а1каИпе рЬозрЬаШзе Йи1у а зигго§а1е тагкег? I А ийп ттип. 2019;99:33-38.

Ь ирз://ёо 1.ог§/10.1016/] ]аи(;.2019.01.005.

88. Соколова Е.А., Винницкая Е.В., Бацких С.Н., Хомерики С.Г., Хайменова Т.Ю. Первичный билиарный холангит с нормальным уровнем щелочной фосфатазы: клинический случай и обзор литературы. Эффективная фармакотерапия. 2023; 19(35):80—85. Ьирз://Лоьог§/10.33978/2307-3586-2023-19-35- 80-85. 89. ОпоРпо Р.р., НкзсЬГюЫ О.М., ОШатЬизет А.Р. А РгасЛса1 Кеу1еуу оР Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз Рог Ше Саз1;гоеп1его1о§1з1. Оаз1тоеп1его1 Нера1о1 (И V). 2019; 15(3): 145—154. 90. ЬеизсЬпег II. Рптагу ЬШагу скгЬоз1з — ргезепШюп апс! сИадпоз1з. СПп Ыуег 013. 2003;7(4):741-758. Ь«р5://Ло1.ог§/10.1016/з1089-3261(03)00101-6. 91. К.езЬе1пуак УЛ., Маеу 1.У. РаШорЬузю1о§у оР ЫосЬет1са1 81§пз оР рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. Ехр1ог 01§ Э13. 2023;2:149-171. Ьйрз://Ло1.ог§/10.37349/еЛЛ.2023.00024. 92. 8ап1оз О.А., ВгапЛао М., РаппЬа Р. Ргеуа1епсе оР Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз т а СоЬог! оР Рптагу 8]б§геп’з 8упЛготе РаЛеп1з. Сигеиз. 2022;14(4):е24590. Ьйрз://Ло1.ог§/10.7759/сигеиз.24590. 93. Ыи У., Нап К., Ыи С., Эиап Р., СЬеп§ I., Уап§ 8. СНтса1 СЬагас1епзйсз апЛ Рго§поз1з оР Сопсоткап! Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз апЛ Аиимттипе 01зеазез: А КейозресЛуе 81иЛу. Сап I Оаз1гоеп1;его1 Нера1о1. 2021:5557814. Ь«рз://Ло1.ог§/10.1155/2021/5557814. 94. 2Ьап§ Р., Ла I., Сш К.., \Уап§ В., \\^ап§ Н. С1кпса1 РеаШгез оР Рог1у раЛеп1з \укЬ рптагу ЬШагу скгЬоз1з. СЫп МеЛ I (Еп§1). 2002; 115(6):904-908. 95. 8огокт А., В го \ у п 1.Ь., ТЬотрзоп РЛЭ. Рптагу ЬШагу скгЬоз1з, ЬурегНр1Лет1а, апЛ аШегозс1егоЛс пзк: а зуз1етаЛс геу1е\у. АШегозс1егоз1з. 2007;194(2):293-299. Ькрз://Ло1.ог§/10.1016/] .аШегозс1егоз1з.2006.11.036. 96. Райхельсон К.Л., Буеверов А.О., Кондрашина Э.А., Маевская М.В., Хлынов И.Б., Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т. Внутрипеченочный холестаз при хронических заболеваниях печени и роль адеметионина в его лечении (обзор литературы и резолюция Совета экспертов). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(4):20-33. ЬНрз://Ло1.ога/10.22416/1382- 4376-2024-1167-3098-1. 97. 8агсо§па1о 8., 8ассЫ О., ОгШо Р., Сагга§оп РЕ, РаЬпз Ь., СаЛатиго М. е1 а1. А икнттипе ЬШагу Л1зеазез: рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз апЛ рптагу зс1егозт§

сЬо1ап§Шз. РаШо1о§1са. 2021;113(3): 170—184. Ы*рз://с1о1.ог§/10.32074/1591-951Х- 245. 98. Оеги831 А. Оатта-01и1ату1 ТгапзГегазе т Райеп1з \у1Ш Рпшагу ВШагу СЬо1ап§Шз. Оаз1:гоеп1;его1 Нера1о1 (Ъ1 У). 2022; 18(12):706—708. 99. ^ Ы о т Н., В]бтззоп Е., 81тгёп М., АЫепЬогд Р., А1тег 8., 01ззоп К.. ТЬе А8Т/АЬТ гайо аз ап тсНсаШг оГ с1ггНоз18 т раЬепк уукЬ РВС. Ыуег 1п1. 2006;26(7):840-845. Ьйрз://скн.ог§/10.1111/).1478-3231.2006.01304.х. 100. А1етруеую Т., КгзЕс М., 1езю К., Ыуапоую I., 8ок1с МПиЬпоую А. е! а1. ВюсЬетюа1 тагкегз Гог поп-туаз 1Уе аззеззтеп! оГ Шзеазе з1аде т раЕеп1:з \укЬ рпшагу ЬШагу с1ггЬоз1з. \УогЫ I Оаз1гоеп1его1. 2009;15(5):591—594. Ьйрз://с1о1.ог§/10.3748/\у]§.15.591. 101. Ио Т., 1зЫ§агш М., Могоока Н., У ататоЫ К., 1та1 И., 1зЫги У. е1 а1. ТЬе аШитт-ЬШгиЫп зсоге аз а ргесПсШг оГ ои1сотез т .Гарапезе раЬеп1:5 \уКЬ РВС: ап апа1уз18 изтд йте-<1ерепс1еп1: КОС. 8с1 Кер. 2020; 10(1): 17812. Ь«рз://с1о1.ог§/10.103 8/з41598-020-74732-3. 102. СогресЬо! С., Рои^оРКоЬег! А., \Уепс1ит Б., Оа1ойе М., СЬгёЕеп У., Роироп К.Е., Роироп К. ВюсЬегшса1 тагкегз оГ Нуег ЕЬпшз ап<3 1утрЬосу1:1с р1есетеа1 песгоз15 т 1ГОСА-1геа1:ес1 раЕепк \у1Ш рпшагу ЬШагу с1ггЬоз1з. Ыуег 1п1. 2004;24(3): 187-193. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1111/]. 1478-3231.2004.0918.x. 103. Ь аттегз ХУЛ., уап Виигеп Н.К., РПгзсЬЯеШ О.М., 1апззеп Н.Ь., 1пуегш221 Р., Мазоп А.Ь. е1 а1. Ьеуе1з оГ а1каПпе рЬозрЬа1азе апс! ЬШгиЫп аге зигго§а1е епс! рот1з оГ оШсотез оГ райеп(:8 \укЬ рпшагу ЬШагу с 1ггЬоз1з: ап т1егпайопа1 Го11о\у-ир зШЬу. Оаз1гоеп1:его1о§у. 2014; 147(6): 1338-1349.е5. Ьйрз://с1о1.ог§/10Л053/].да81;го.2014.08.029. 104. Хакапита У., Нозо М., М1гипо У., Ыпоига М. РаШо1о§ю зШЬу оГрпшагу ЬШагу сптЬоз1з оГ еаг1у ЫзШЬдю з1а§ез ргезепЬпд сЬокзШю )аипсПсе. Ыуег. 1988;8(6):319— 324. ЬИрз://ао1.ог§/10.1111/). 1600-0676.1988.1Ь01010.x. 105. СЬап А Ж , СНап К.С., №опд О.Ь., \Уоп§ У Ж , Скй Р.С., СЬап Н.Ь., То К.Р. Ые\у з1тр1е ргодпозЕс зсоге Гог рпшагу ЬШагу с1ггЬоз1з: А1Ьит1п-ЬШшЫп зсоге. I Оаз1гоеп(:его1 Нера1о1. 2015;30(9): 1391—1396. ЫГрз://сЫ.огд/10.1111/]§Ь.12938. 106. ТаЬаЫ К., МгаЬе! 8., Аккап I., НагЫ К., 1аг1а Е.В. РгодпозЕс зсогез т рпшагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. РиШге 8с1 ОА. 2024; 10(1 ):Р80975. Ьирз://ёо1.ог§/10.2144/Гзоа- 2023-0203.

107. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маевская М.В., Жаркова М.С., Гречишникова В.Р., Винницкая Е.В. и др. Цирроз и фиброз печени: клинические рекомендации. М.; 2025. Режим доступа: Ьйрз://сг.тт2ёгау.§оу.ги/ргеу1е\у-сг/715_2. 108. Вапза1 Т., Такой А., КЬ\уа]а А. Рго§гезз1Уе сЬгошс кМпеу сНзеазе зесопёагу 1о ШЪи1от(ег8(Ма1 перЬгШз т рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. С1т К1с1пеу Л 2012;5(5):442^144. ЬЛрз://ёо1.ог§/10.1093/ск)/з1з085. 109. Рагёз А., Ш то к А., Вги§иега М., Маз Е., Коёёз I. Кепа1 ШЬикг ааёоз^з т рптагу ЬШагу с1ггЬоз13. Оаз1гоеп1;его1о§у. 1981 ;80(4):681—686. 110. Рппсе МЛ., Бискег 8 Л., 1атез О.Р. Сазе-соп1го1 зШсИез оРпзк Рас1огз Рог рптагу ЬШагу сптЬо515 т 1\у о ТЛпкеё Клп§ёот рорикёопз. ОиР 2010;59(4):508—512. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1136/§и1.2009.184218. 111. РапкЬ-РаЫ А., Оо1ё Е.В., \Уогтап Н., Кпуу К.Е., ОегзЬ\ут М.Е. Шзк Рас1огз Рог рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з т а соЬог! оР раёепк Ргот Ше ТЛпкеё ЗТаТез. Нера1о1о§у. 2001 ;33(1): 16-21. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1053^Ьер.2001.21165. 112. СогресЬо! С., СЬгёёеп У., СЬагоиШёгез О., Роироп К. Бето§гарЫс, НРезТук, теёка1 апё РатШа1 Рас1огз аззоскТеё \у1Ш рптагу ЬШагу с1ггЬоз13. 1 НераШР 2010;53(1):162—169. ЬИ:рз://с1о1.ог§/10.1016/).]Ьер.2010.02.019. 113. 8Ы X., Оио Т., ТУеп У., Уе \У., Уе XV., 2Ьеп§ К. е! а1. Яаге гепа1 ргох1та1 ШЬикг ёузРипсёопз т рптагу ЬШагу сЬокпдШз. Яеп Рак. 2024;46(1):2302409. Ь«рз://ёо1.ог§/10.1080/0886022Х.2024.2302409. 114. Е1кок 8., 81с11ег М., В1епп§ег М., МоЬеЬЫ К., 8сЬпекег \У., \Уа§пег С.А. А раЛепТ лукЬ сЬгошс ккпеу ё 1зеазе, рптагу ЬШагу с1ГгЬоз13 апё теТаЬоНс асккЫз. СНп Клёпеу Л 2019; 13(3):463—467. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1093/скузр2059. 115. 81аск А., Уеотап А., \Уепёоп Л Кепа1 ёузРипсЛоп т сЬгошс Нуег Шзеазе. Сгк Саге. 2010;14(2):214. Ь«рз://ёо1.ог§/10.1186/сс8855. 116. С а т о п А.Р., Ыпёог К .Б ., Ьеуу С. 8аРе1у оР ЯЬгаТез т сЬокзТаЯс Нуег ё1зеазез. Ыуег 1п1. 2021 ;41(6): 1335—1343. Ькрз://ёо1.ог§/10.111 1/Ну .14871. 117. Эоп§ К.Н., Рап§ У .К., \Уеп Х.У., Лп Ц.Л. Рг1тагу ЬШагу скгкш з \у1ШгеРгасТогу Ьурокактк: А сазе герог!. Меёште (ВаШтоге). 2018;97(48):е13172. Ь«рз://ёо1.ог§/10.1097/М0.0000000000013172. 118. Уаи А.А., ВисЬкгетег Р. РГуропаТгетк т Ше СопТех! оР Ыуег 01зеазе. Аёу Клёпеу Э 18 Неа1Ш. 2024;31(2): 139-146. Ь«рз://ёо1.ог§/10.1053/л-акёЬ.2023.12.009.

119. Рагооц! М.8., НазЫт 1.А. А \уотап луйЬ рптагу ЬШагу сйтЬсшз апс! Ьуропайегша. СНп СЬегп. 2015;61(8): 1028-1031. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1373/сНпсЬеш.2014.229773. 120. 8иЬапа Н., Коша1 М., 8Ыгака\уа Н. ТЬе Ко1е оРУкагшп К т СЬо1ез1аНс Ыуег 01зеазе. ЬЬйпепРз. 2021; 13(8):2515. Ьйрз://с1о1.ог§/10.3390/пи13082515. 121. Веп-Ап 2., Рапа§ои М., Ра1сЬ О., Ва1ез 8., Озтап Е., Раз1 I., Виггои§Ьз А. Нурегсоа§и1аЫ1Ьу т райепШ \уЬЬ рптагу ЬШагу скгЬозхз апс! рптагу зс1егозт§ сЬо1ап§Шз еуа1иа1ес1 Ьу ШготЬе1азй)§гарЬу. I НерайН. 1997;26(3):554—559. Ьйрз://сЫ.ог§/10.101 б/зО 168-8278(97)80420-5. 122. Ьоп§о М., Сгоз1§паш А., ВайеггаН Р.М., Зциагспа СНиззат С., Шуегтгг! Р., 2 и т М., РосИа М. НурегНрШаегшс з1а1е ап<1 сагШоуазси1аг пзк т рптагу ЬШагу сйтЬсшз. ОиР 2002;51(2):265-269. Ьйрз://(Ы.ог§/10.1136/§ий51.2.265. 123. АПосса М., Сгоз1§паш А., ОпШ А., ОЬПагШ О., ОоЬаШ Б., Сагизо Э. е! а1. НурегсЬо1ез1:его1аегша 13 по! аззос1а1:ес1 \у й Ь еаг1у аШегозс1егойс 1езюпз т рптагу ЬШагу сЬтЬоз15. Оий 2006;55(12): 1795—800. Ьйрз://скн.ог§/10.1136/§и1.2005.079814. 124. ДаНп С.Е., 8сЬаеРег ЕЛ., Таат Ь.А., НооРпа§1е ТН., Ып<3§геп Р.Т., А1Ьегз ТТ е1 а1. Ырорго1ет аЬпогтаННез т рптагу ЬШагу (пггЬозгз. Аззосхайоп \уЬЬ Ьерайс Празе тЫЬШоп аз \уе11 аз аЬегей сЬо1ез1:его1 езШгШсайоп. Оаз1гоеп1его1о§у. 1985;89(6): 1266—1278. 125. МаШейе Не Виу \Уепш§ег Ь., Веиегз 1Т ВПе заЙз апй сЬо1ез1аз13. Ы уег Э13.

2010;42(6 ):4 0 9 -4 18. Ьйрз://с1о1.огё/10.1016/).ЙЫ.2010.03.015. 126. Еигореап Аз50с1айоп Рог Ше 81ийу оР Ше Ыуег. Е А 8Ь СПтса1 Ргасйсе ОиШеНпез оп п о п -ту а з 1уе РезРз Рог еуа1иайоп оРПуег Шзеазе зеуегку апЬ рго§поз13 — 2021 ирск1е. 3 Н ераЫ . 2021;75(3):659-689. Ь«рз://с1о1.огё/10.1016^.)Ь ер.2021.05.025. 127. Оашз N.. Оипзаг Р., УПтаг Р., Кай Э., Тигап I., Кагази 2. е! а1. РегРогтапсе оР поп-1ПУаз1Уе ЯЬгозхз тагкегз т Ыорзу-ргоуеп Пуег сНзогйегз. Нерай)1 Рогит. 2024;6( 1): 16-21. Ьйрз://с1о1.ог§/10.14744/НР.2024.2024.0024. 128. ВИ§19 Ы.М., АйаЬ О. ТЬе Ша§позйс регРоппапсе оРпоп-туаз1Уе РШгоз15 тагкегз Рог ргесНсйп§ ЯЬгоз18 ю рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз райепХз. Тигк I СНп ЬаЬ. 2024; 15(4):642-649. Ьйрз://с1о1.ог§/10.18663^с1.1594235. 129. Ы У., 2Ьап§ МЛ., \\^ап§ Х.Н., Ы 8.Н. Т4оуе1 поптуаз 1уе тсНсез Рог Ше аззеззтеп! оР Нуег РПэгозхз т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. Вютей Пер. 2023;20(1):1. Ьйрз://сЗох.ог§/10.3892/Ьг.2023.1689.

130. \Уап§ 2., Ыи X., Хи Н., (^и Ы, 2Ьап§ Б., Оао Р. Р1а1е1е1 соип! 1о зр1ееп Йпскпезз гаёо 18 ге1а1её1о Ыз1:о1о§1с зеуегйу оРрптагу ЫНагу сЬо1ап§Шз. Меёюте (ВаШтоге). 2018;97(7):е9843. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1097/МБ.0000000000009843. 131. РпеёпсЬ-Киз! М., КозепЪег§ V/., Рагкез I., Неггтапп Е., 2еигет 8., 8аггагт С. Сотрапзоп оРЕЬР, РПэгоТез! апё Р1Ьго8сап Рог Ше поп-шуаз1уе аззеззшеп! оРНуег йЬгоз1з. ВМС Оаз1гоеп1;его1. 2010; 10:103. Ьирз://ёо1.ог§/10.1186/1471-230Х-10-103. 132. Мауо МЛ., Рагкез ё., Аёатз-Ние! В., СошЬез В., МШз А.8., Магкт К..8. е! а1. Ргеёюйоп оР сНтса1 оЫсотез т рптагу ЫНагу с1ггЬоз1з Ьу зегит епЬапсеё Нуег йЬгоз1з аззау. Нера1о1о§у. 2008;48(5): 1549-1557. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1002/Ьер.22517. 133. Магйпег М., Ь аттег! С., СЬа1азаш N.. Уирра1апсЫ К. К.о1е оРРШго8сап® апё Р1В-4 Рог 1Ье Б1а§поз1з оР С1ггЬоз1з т Раёеп1з ДУНЬ Рптагу ВШагу С1ггЬоз1з: 2060. А т I Саз1гоеп1его1. 2015; 110:8866. 134. Шептулина А.Ф., Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т. Неинвазивные методы диагностики фиброза печени у больных первичным билиарным циррозом и первичным склерозируюхцим холангитом: роль непрямых сывороточных маркеров. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(3):52—63. Ьйрз://ёо1.ог§/10.22416/1382-4376-2016-26-3-52-63. 135. Во\у1из С.Ь., Оегзйшп М.Е. ТЬе ё1а§поз1з оР рптагу ЫНагу с1пЬоз1з. А ийлттип Кеу. 2014;13(4-5):441^144. Нйрз://ёо1.ог§/10.1016/].аи1геу.2014.01.041. 136. У ата§ 1\уа 8., Кагттига Н., Такатига М., Аоуа§1 У. АиЫапёЪоёхез т рптагу ЫНагу с1ггЬоз1з: гесеп! рго§гезз т гезеагсЬ оп Ше райю§епеёс апё сНтса1 31§тйсапсе. \Мог1ё ё Оаз1гоеп1его1. 2014;20(10):2606-2612. Ьйрз://ёо1.ог§/1 0 . 3748/ \ у ] § . у 20 л 10.2606. 137. ЕПег Н.1., Башз N.. Акагса Б .8. ЕуаЫайоп оР райеп1з \уйЬ роз1Йуе апйтПосЬопё1га1 апйЬоёу апё погта1 а1каНпе рЬозрЬа1азе 1еуе1з Рог рптагу ЫНагу сЬо1ап§Шз. Ас1а Оа81гоеп1его1 Ве1§. 2024;87(2):282-286. Ьйрз ://ёо1.ог§/10.51821/87.2.12041. 138. Ы Н., Ыи 8., \Уап§ X., Реп§ X., \Уап§ 8., 2Нап§ У. е1 а1. Ргеё1сНоп оР рптагу ЫНагу сЬо1ап§1йз атоп§ ЬеаНЬ сЬеск-ир рори1айоп \уНЬ апй-тйосЬопёпа1 М2 апйЬоёу розШуе. СПп Мо1 Нера1о1. 2025;31(2):474-488. Ьирз://ёо1.ог§/10.3350/стЬ.2024.0416. 139. Ьеип§ К.К., НйзсЬйеЫ О.М. Аи1оапйЬоё1ез т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. СНп Ыуег Б1з. 2022;26(4):613—627. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1016/].с1ё.2022.06.004.

140. Мипо2 -8 апсЬе2 О., Рёгег-Ыёго А., Огбг ёе Ьапёагип I., Ьорег-Оотег А., Вгауо-СЗа11е§о Ь.У., Оагс1а-Огтаес11еа М. е! а1. \Уогкт§ А1§огЬЬтз апё Ое^есбоп Мебюёз оР Аи1оапбЪоё1ез т Аи1о 1т т и п е Ыуег В1зеазе: А Наботлчёе 81иёу. Н1а§позбсз (Вазе1). 2022; 12(3):697. Ьирз://ёо1.ог§/10.3390/ё1а§позбсз 12030697. 141. Во§ёапоз Э.Р., 1пуегш221 Р., Маскау 1.К., Уег§аш О. Аиимттипе Иуег зего1о§у: сиггеп! ё1а§позбс апё сНтса1 сЬа11еп§ез. \Уог1ё I Оаз1:гоеп1:его1. 2008 7; 14(21):3374—3387. Ьйрз://ёо1.ог§/10.3748/\у)§. 14.3374. 142. Бапкнзеаих Е, Апёгаёе Ь.Е.С., СагЬаНо О.О., Сопгаё К., РгапсезсапЬто Р.Ь.С., РпЫег МЛ. е! а1. СНшса1 ге1еуапсе оР НЕр-2 тёнесР ^ттипоЯиогезсеп! рабетз: Ше 1п1егпабопа1 Сопзепзиз оп АЫА райетз (1САР) регзресйуе. Апп КЬеит Б13. 2019;78(7):879—889. Ьйрз://ёо1.ог^10.1136/аппгЬешшНз-2018-214436. 143. Александрова Е.Н., Дорофеев А.С., Новиков А.А., Сандлер Ю.Г., Салиев К.Г., Винницкая Е.В. Диагностическое значение методов выявления антимитохондриальных антител при первичном билиарном холангите. Клиническая лабораторная диагностика. 2023;68(11):666—671. Ь«рз://ёо1.ог§/10.51620/0869-2084-2023-68-11 -666-671. 144. Оа1аш Р., МтегЪа К.., Рюап/а А., Киззо А., Ме1е§ап А., Эе 8 апбз Е. е! а1. Орбгтгабоп оР ЬаЬога1огу Н1а§поз1лс8 оР Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз: ХУЬеп 8 оНёРЬазе Аззауз апё 1ттипоР1иогезсепсе СотЫпе. I СНп Меё. 2022; 11(17):5238. Ь«рз://ёо1.ог§/10.3390/)ст11175238. 145. Александрова Е.Н., Дорофеев А.С., Новиков А. А., Сандлер Ю.Г. Аутоантитела при аутоиммунных заболеваниях печени (обзор литературы). Клиническая лабораторная диагностика. 2023;68(8):464—474. ЬЦрз://ёо1.огд/10.51620/0869-2084-2023-68-8-464-474. 146. Ни 8 .Ь., 2Ьао Р.К., Ни р., СЬеп \\^.Х. Ме1а-апа1уз1з аззеззшеп! оР ОР2Ю апё 8Р100 Рог {Не ё1а§поз1з оР рптагу ЫПагу с1ггЬоз1з. РЬо8 (ЖЕ. 2014;9(7):е101916. Ьйрз ://ёоьог§/10.1371 /]оита1.ропе.0101916. 147. Сга)а АЛ. Аи1оапбЪоё1ез аз рго§позбс тагкегз т аиблттипе Пуег сПзеазе. Б1з 8с1. 2010;55(8):2144—2161. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1007/з 10620-010-1268-4. 148. 2Ьап§ р., Ыи 2., \Уи 8 ., Биап XV., СЬеп 8 ., Ои X. е! а1. Ме1а-Апа1уз1з оР Апбпис1еаг АпбЬоё1ез т Ше 01а§поз1з оР АпбткосЬопёпа1 АпбЬоёуЖедабуе Рптагу ВШагу СЬо1апдШз. Оаз1гоеп1его1 Кез Ргасй 2019:8959103. Ь«рз://ёо1.ог§/10.1155/2019/8959103.

149. НаЫаг О., 1аптоЬашеё А., Пап! Т., ЭауШзоп М., Иогтап Н., К.иззе11 Е. е! а1. АпйЬоШез 1о §р210 апё ипёегз1;апёт§ пзк т раЬегйз \уЬЬ рптагу ЫНагу сЬо1ап§Шз. Ыуег 1п1. 2021 ;41(3):535—544. Ь«рз://ёо1.огв/10.111 1/НуЛ4688. 150. Райхельсон К.Л., Мительглик У.А., Зубарева А.С., Дунаева Н.В., Булгакова Т.В., Лапин С.В. и др. Встречаемость аутоантител у больных с аутоиммунными заболеваниями печени и хроническим гепатитом С. Медицинская иммунология. 2013;15(4):351-360. ЬЦрз://с1оьош/10 . 15789/1563-0625-20 13-4-35 1-360. 151. Ни 8., 2Ьао Р., \Уап§ ()., СЬеп \\^.Х. ТЬе ассигасу оР РЬе апб-тиосЬопс1па1 апйЬоёу апё Ше М2 зиЫуре 1ез1 Рог ё1а§поз1з оР рптагу ЬШагу сЬтЬоз1з: а те!аапа1уз1з. СНп СЬегп ЬаЬ Меё. 2014;52(11): 1533—1542. ЬЛрз://скн.ог§/10Л515/сс1т- 2013-0926. 152. Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Шифрин О.С., Маев И.В., Трухманов А.С. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015;25(2):41—57. Ьйрз://ёо1.ог§/10.22416/1382- 4376-2016-4-71-102. 153. 8еЬоёе М., ХУеПег-Ыогтапп С., ЫхушзШ Т., 8сЬгатт С. АиШапбЬосНез т Аийпттипе Ыуег Н1зеазе-СНшса1 апё В1а§позбс К.е1еуапсе. Ргоп1: 1ттипо1. 2018;9:609. Ьйрз://ёо1.ог§/10.3389/Рттш.2018.00609. 154. 8айо Н., ТакаЬазЫ А., АЬе К., Ока1 К., Ка1зизЫша Р., Мопое К. е! а1. АШоапйЬосНез Ьу Нпе 1штипоаззау т райеШз ауйЬ рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. РикизЫта I Меё 8ск 2012;58(2): 107—116. Ьйрз://ёо1.ог§/10.5387/Ртз.58.107. 155. Роироп К., СЬагоиШёгез О., Ва1каи В., Роироп К..Е. СПтса1 апё ЫосЬетюа1 ехргеззюп оР Ше Ыз1:ора1Ьо1о§1са1 1езюпз оР рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. 1ГОСА-РВС Огоир. 1 НерайЛ. 1999;30(3):408-412. Ь«рз://ёо1.ог§/10.1016/з0168-8278(99)80098-1. 156. К1§орои1ои ЕЛ., Ьу§оига V., ОаЬе1а 8., Оа1зеНз И., СпаппоиПз О., Ба1екоз ОЛЧ. 1псгеазеё IgG Ьеуе1з а! Н1а§поз1з Аге Аззос1а1её \УЙЬ \\^огзе Рго§поз1з оР Райеп1з XVШз Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. Ыуег М. 2025;45(4):е70074. Ьирз://ёо1.ог§/10.111 1/Ну.70074. 157. Ниап§ С., Нап XV., \Уап§ С., Ыи У., СЬеп У., Биап 2. Еаг1у Рго§позйс ШШу оР Ор2Ю АпйЬоёу-РозШуе Ка1е т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз: А Ме1а-Апа1уз1з. Бгз Магкегз. 2019:9121207. Ь«рз://ёо1.ог§/10.1155/2019/9121207.

158. Сандлер Ю.Г., Винницкая Е.В., Райхельсон К.Л., Ивашкин К.В., Бацких С.Н., Александрова Е.Н. и др. Диагностика и лечение пациентов с аутоиммунным гепатитом (соглашение специалистов). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(6): 100-119. Ьирз://с1сн.ог§/10.22416/1382- 4376-2024-34 6-100-119. 159. 2Ьап§ У., 2Ьеп§ Т., Ниап§ 2., 8оп§ В. СТ ап<3 МК 1т а § т § о!" рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: а р1с1ог!а1 геу1е\у. 1пз1§Ь1;8 1та§т§. 2023; 14(1): 180. Ь«рз ://<Зо1.ог§/10.1186/313244-023-01517-3. 160. 8у А.М., Реггеиа К.В., 1оЬп В.У. Нера1осе11и1аг С агстота т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. С1т Ыуег В1з. 2022;26(4):691-704. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1016/).сИ.2022.06.011. 161. Еигореап АззоЫаНоп Рог 1Ье 81ис1у оР Йге Ыуег. EASL СПшса1 РгасНсе ОиШеНпез: тапа§етеп1; оР сЬсНезУаНс Нуег сНзеазез. I Нера1о1. 2009;51(2):237-267. ЬИрз://с1о1.ог§/10.1016^ ^Ьер.2009.04.009. 162. 2Ьап§ У., Ни X., СЬап§ Д., Ы XV., Ниап§ С., 2Ьап§ Н. е! а1.ИНгазоипс!1т а § т § РтсПп§з ш рптагу ЫНагу сЬо1ап§Шз. ВМС Оаз1тоеп1:его1. 2023;23(1):448. Ьирз://<1о1.ог§/10.1186/з12876-023-03083-\у. 163. Ваше1ззоп О., УезУеппеп Т., Аго1а I., АЬег§ Р., РПззтеп МЛ. Соех1з1епсе оР теУаЬоНс-аззоЫаУес! Райу Нуег сНзеазе апё аийнттипе ог Уохк Нуег сНзеазе. Еиг I Оаз1гоеп1:его1 НераУоН 2024;36(7):961—969. Нирз://с1о1.ог§/10.1097/МЕО.0000000000002785. 164. Ап§и1о Р., Реагсе В.Н., 1оНпзоп С.В., Непгу ЕЕ, ЬаКиззо ТЕР., РеУегзеп В.Т., Ыпёог К.В. Ма§пеНс гезопапсе сЬо1ап§ю§гарЬу т раНепУз \уНЬ ЫНагу сНзеазе: 1Рз го1е т рптагу зс1егозт§ сЬо1ап§Шз. 3 Нера1о1. 2000;33(4):520—527. Ь«рз ://скн.ог§/10.1034/). 1600-0641,2000.033004520.x. 165. СпзйэРеп Ь., СаГуагизо V., Оуеп Б., Ущапо М., РщатопН С., Ве§азреп Е. е! а1. Ассигасу оРТгапзхеп! Е1аз1одгарЬу т Аззезз1п§ ЫЬгсЫз а! В1а§поз15 ш ИаУуе РаНепУз ХУНЬ Рптагу В Шагу СЬо1ап§Шз: А Виа1 СиУ-ОРР АрргоасЬ. Нера1о1о§у. 2021 ;74(3): 1496-1508. Н«рз://ёо1.огд/10.1002/Ьер.31810. 166. СогресЬоТС., Е1И১аг А., Рои^оРКоЬег! А., 2ю1 М., ХУепНит В., СЬагоиШёгез О. е1 а1. Аззеззтеп! оРЫНагу РПэгсшз Ьу ОжЫеп! е1аз1о§гарЬу т раНепУз \уНЬ РВС апс! Р8С. НераЮЬву. 2006;43(5):1118-1124. Ь«рз://скм.ог§/10.1002/Ьер.21151. 167. О отег-В оттдиег Е., МепНога I., Оапла-Виеу Ь., Тгарего М., СИзЪегР ЕР., Еэпез Е.А., Могепо-ОТего К. Тгапз1еп1 е1аз1о§гарЬу 1о аззезз ЬераНс Р1Ьго515 т рг1тагу

ЬШагу сйтЬозхз. АНтепР РЬагшасо1 ТЬег. 2008;27(5):44 1—447. ЬПрз ://с!о1.ог§/10.11 11^ .1365-2036.2007.03585.Х. 168. Рагк Ьее УЛ., СЬап§ XV., Рагк ЕЙ., Ьее К.Н., Ю т У.Н. еР а1. 01а§по5Нс регРогтапсе оР а рот! зЬеаг \уауе е1аз1:о§гарЬу (р8\УЕ) Рог ЬераНс РШгсЫз т раНепРз \укЬ аиилттипе Нуег Шзеазе. РЬо8 ОКЕ. 2019; 14(3):е0212771. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1371/]оигпа1.ропе.0212771. 169. Юпгигш У., РИгоока М., АЬе М., ТокитоРо У., УозЫНа О., \Уа1апаЬе Т. еР а1. Сотрапзоп ЬеР\уееп геа1-Рйпе йззие е1азРо§гарЬу апс! уШгаРюп-сопРгоИес! РгагЫепР е1азРо§гарЬу Рог РНе аззеззтепр оР Нуег ГШгсЫз апс! (Нзеазе рго§геззюп т раР1епРз \У1РЬ рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. НераРо1 Кез. 2017;47(12):1252—1259. ЬРРрз://с1о1.ог§/10.1111/Ьерг. 12861. 170. 8сЬи1г М., ХУННе А.В., ЭетН М., МйПег Т., Таске Р., XV^ее А. 8Ьеаг \уауе е1азРо§гарЬу апН зЬеаг \уауе Шзрегзюп 1т а § т § т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз-а рПоР зРиНу. ()иапР1та§т§ МеН 8иг§. 2022; 12(2): 1235—1242. ЬРРрз://скп.ог§/10.21037/я1гп5- 21-657. 171. Озтап К.Т., МазеШ О.В., ИПтап 1.8., Еолуап ЭЛ., У1еЬтап ЕЮ, Нагтзеп XV.8. еР а1. Ыуег ЗНРРпезз Меазигес1 Ьу Е1Шег Ма§пеНс Кезопапсе ог Тгапз1епР Е1азРо§гарЬу 1з Аззос1аРес1 XV^РЬ Ыуег ЫЬпЫз ап<3 1з ап 1пс1ерепс1епР РгесПсРог оР ОиРсотез Атоп§ РаНеп1з XV^РЬ Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. I СНп ОазРгоепРегок 2021 ;55(5):449—457. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1097/МС0.0000000000001433. 172. Ни У.Р., Ы 8.Х., Ыи Н.Ь., Эи 2.Х., XVап§ 8.8., СЬеп М.У. еР а1. РгесШЬоНс Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз луНЬ РогРа1 НурегРепзюп: ВНе ОисР 1гуигу Согге1аРе. ОиР Ыуег. 2024; 18(5):867—876. ЬРРрз://скм.ог§/10.5009/§п1230468. 173. АП А.Н., 8такоз Е., 8Пуе1га М.О., Ыгдепзеп К.А., Ап§и1о Р., ЫпНог К.О. Уапсез т еаг1у ЫзРо1о§1са1 зРа§е рг1тагу ЬШагу с1ггЬо515. I СНп ОазРгоепРегок 2011 ;45(7):е66—71. Ь«рз://Но1.ог§/10.1097/МСО.ОЬО 1ЗеЗ 181Р18с4е. 174. 1кес1а Р., ОкатоРо К., ВаЬаК., Рирока 8., 8Ьо)1 В., УаЬизЫРаК. еР а1. Ргеуа1епсе апс! аззос1аРес1 РасРогз уОрЬ езорНа§еа1 уапсез т еаг1у рг1тагу ЬШагу с1пЬоз1з. 1 ОазРгоепРего1 НераРок 2012;27(8): 1320—1328. ЬРРрз://с1оког§/10.1111/].1440- 1746.2012.07114.x. 175. ОиапаЬепз N.. СегНа О., Мопе§а1 А, Ропз Р., СаЬаПепа Ь., Репз Р., Рагёз А. Ьо\у Ьопе тазз апс! зеуепРу оР сЬо1езРа515 аРРесР РгасРиге пзк т раНеп1з \уНЬ рптагу ЬШагу с1пЬоз1з. ОазРгоепРего1о§у. 2010; 138(7):2348—2356. ЬРРрз://с1оког§/10.1053/]. §азРго.2010.02.016.

176. Прашнова М.К., Райхельсон К.Л., Ковязина В.П. Персонализированный подход к оценке минеральной плотности костной ткани у женщин с первичным билиарным холангитом. Клиническая больница. 2018;26(4):8—14. 177. ОапГогб СЛ., ТпуесН И.О., РарапнсЬае1 К., Таррег Е.В., Вопбег А. Оз^еорогсшз т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. \Уог1б б ОазГгоепГегок 2018;24(31):3513—3520. Ьирз://с1о1.ог§/10.3748/\у)§.у24л31.3513. 178. Ыпбог К.О., ОегзЬсут М.Е., Роироп К., Кар1ап М., Вег§аза Ы.У., НеаШсоГе ЕЛ. Рптагу ЬШагу снтЬо515. Нера1о1о§у. 2009;50(1):291—308. ЬКрз://бо1.ог§/10.1002/Ьер.22906. 179. Ыи XV., Ба1 У., Ыи I., Ып I., \Уап§ 8. Саиза1 ге1абопзЫр ЬеЕуееп рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз оп оз1еорого818: А Еуо-затр1е МепбеНап гапбогшгабоп зШбу. Мебюте (ВаШтоге). 2025; 104(27):е43164. Ь«рз://бо1.ог§/10.1097/МБ.0000000000043164. 180. 8сЬбпаи I., ^ез1ег А., 8сЬайепЬег§ ЕМ., На§з1гбт Н. Шзк оГ ГгасШгез апб роз1Ггас1иге тоЛаШу т 3980 реор1е \у1Ш рг1тагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: А рори1абопЬазеб соЬоЛ зШбу. 1 1п1ет Меб. 2023 ;294(2): 164—177. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1111/]о1т. 13624. 181. ОиапаЬепз К., Рагёз А., Коз I., СаЬаИепа Ь., Ропз Р., У1с1а1 8. е! а1. 8еуегйу оГ сЬо1ез1аз1з апс! абуапсеб Ыз1о1о§1са1 з!а§е Ьи1 по! тепораиза1 зШиз аге Ше та_]Ог пзк Гас1огз Гог оз1еорогоз1з т рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. I Нера1о1. 2005;42(4):573-577. Ьйрз://бо1.ог§/10.1016/] ]Ьер.2004.11.035. 182. Та1\уа1каг 6.А., Ыпбог К.О. Рптагу ЬШагу снтЬо515. Ьапсеб 2003;362(9377):53- 61. Ьйрз://бо1.ог§/10.1016/80140-6736(03) 13808-1. 183. Кар1ап М.М., ОегзЬ\ут М.Е. Рптагу ЬШагу сШбкЫз. N Еп§1 б Меб. 2005;353(12): 1261-1273. Ьйрз://бо1.ог§/10.1056/ИЕбМга043898. 184. Нагада К., Нзи М., 1кес1а Н., 2етуа М., Какапита У. АррПсабоп апб уаПбабоп оГ а пе\у ЫзбДодк з1а§тд апс! §габт§ зуз!;ет Гог рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. I СНп ОазйоеШегок 2013;47(2): 174-181. Ьйрз://бо1.ог§/10.1097/МСО.ОЬО 1ЗеЗ 1827234е4. 185. Какиба У., Нагаба К., 8а\уаба-Кбатига 8., Шеба Н., 8а1о У., 8азак1 М. е! а1. Еуа1иабоп оГ а пе\у Ыз1о1о§1с 51а§т§ апб §габт§ зуз1;ет Гог рг1тагу ЬШагу стбкЫз т сотрапзоп \уйЬ с1азз1са1 зуз1етз. Н ит РаШок 2013;44(6):1107—1117. Ьйрз://бо1.ог§/10.10161].ЬитраШ.2012.09.017. 186. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Лила А.М., Насонов Е.Л., Винницкая Е.В., Ивашкин К.В. и др. Аутоиммунный гепатит: клинические рекомендации. М.; 2025 (в печати).

187. МШаеусчсг Р., Кгашсгук М., \УипзсЬ Е., Ропзюеп С., РИгзсЬЯеЫ О.М., НиЬзсЬег 8.0. Рпшагу 8с1егозш§ СЬо1ап§Шз уЛШ РеаШгез оР Аийнттипе РГераПНз: Ехр1опп§ Ше 01оЬа1 УапаПоп т Мапа§етеп1. Нера1о1 Соштип. 2020;4(3):399—408. ЬКрз://скн.ог§/10.1002/Ьер4.1467. 188. Ки1рег Е.М., 2опс1егуап Р.Е., уап Виигеп Н.К. Рапз сгПепа аге еЯесПуе т сИа§по515 оР рпшагу ЬШагу с1ггЬоз13 апс! аийпттипе ЬераННз overlap зупс1гоше. СПп Оаз1гоеп1:его1 Нера1о1. 2010;8(6):530—534. Ьирз://с1о1.ог§/10.1016/].с§Ь.2010.03.004. 189. ТпуесН Р.1., РПгзсЬЯеЫ О.М. Кеу1е\у агПс1е: overlap зупШотез апс! аийнттипе Пуег Шзеазе. АНтеп1 РЬагтасо1 ТЬег. 2012;36(6):517—533. Ьйрз://с1(м.ог§/10.1111/].1365-2036.2012.05223.х. 190. ТеггшШ ВегеКа-РюсоН В., 8Пгштапп О., МеЛепз Е, 8еше1а О., 2еп У., МаггиссЬеШ Ь. е! а1. Рпшагу ЬШагу сЬо!ап§Шз \у1Ш погта1 а1каНпе рЬозрЬа1;азе: А пе§1ес1ес1 сНтса1 епШу сЬа11еп§т§ сиггеп! §шс!е1тез. 3 Аийнттип. 2021; 116:102578. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1016/] ,]аи1.2020.102578. 191. ЬагапШз К.1Е, Зигап ВЕХ, Вое О.М., 81иззег ЕР., с!е АпШабе М., НотЬиг§ег Н.А. е! а1. 1псгеазе<3 ргеуа1епсе оР апНгш1осЬопс1па1 апНЬоШез т Ягз1-с1е§гее ге1аНуез оГ раНеШз уиШ рг1тагу ЬШагу с1ггЬоз1з. Нера1о1о§у. 2007;46(3):785-792. Ьйрз://скп.ог§/10.1002/Ьер.21749. 192. Нзи М., Ел ЕУ., Реагзоп М.М., Уи Ь., 8\уапзоп Р.Е., УеЬ М.М. IgG апс! IgM ЕптипоЫзйэсЬегшзиу т Рпшагу ВШагу СЬо1ап§Шз (РВС) апс! АШШттипе НераНПз (А1Н) Ыуег Ехр1ап1з. Ат I СПп РаШо1. 2022;158(6):770-773. Ьйрз://с3о1.ог§/10.1093/а]ср/ацас101. 193. Карев В.Е., Марченко Н.В., Пальгова Л.К., Лобзин Ю.В., Барановский А.Ю. Экспрессия Ьс1-2 в ткани печени пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени ихроническим гепатитом С. Журнал инфектологии. 2013;5(4):14-19. 194. Ыи Н.Ь., Уап§ А.У., Хюп§ (}.Р., 2Ьоп§ У.Э., Ыи Э.Х., Ниап§ Р. е1 а1. АЬеггап! суСокегаПп 7 ехргеззюп Ьу Ьера1осу1ез сап ргеШсС Ше бисШреша §габе ш рпшагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. ВМС ОазЛоеШегок 2022;22(1):443. Ьйрз://скп.ог§/10.1186/з12876- 022-0253 8-\у. 195. Могелга К..К., Кеуейа Р., КоеЫег Е., \\^азЫп§1:оп М.К. 01а§позПс иПШу оП §0 апб IgM лттипоЫзШсЬепнзйу т аиймттипе Пуег Шзеазе. ЛМогЫ 3 Оаз1гоеп1его1. 2010;16(4):453-457.Ь«рз://с1о1.огё/10.3748/лу1§.у16л4.453. 196. ЬбЬг ЕМ., Веиегз С., У ^азтоую М., А1уаго Б., Ршк]агг ЕВ., Вии§егек Р. а1. Еигореап ОиШеНпе оп IgG4-ге1а1:её Ш§езПуе Шзеазе — 1ЛЕО апб 80Р еуШепсе-Ьазеб

гесоттепсккюпз. Ш кеё Еигореап Оаз1гоеп1:его1 I. 2020;8(6):637-666. Ькрз://с1о1.ог§/10.1177/2050640620934911. 197. Боп§ К., Нее N. 8оп§-Нее Н., Муип§ N. Ыуег СктЬо515 Рго§геззюп т а Райеп! \укЬ Оуейаррт§ [§04-Ке1а1:ес1 8с1егозт§ СЬо1ап§Шз апс! Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. Когеап I Рапсгеаз ВШагу ТгасР 2025;30:87-92. Ькрз://с1о1.ог§/10.15279/крЬа.2025.30.2.87. 198. Таказигш М., М1уа1а М., Кигоёа М., ТегазЫта К., АЬе К., ТакаЬазЫ А. е! а1. Оуейар оР IgG4-ге1а1ес1 01зеазе апё Рптагу ВШагу СкйкЫз СотрНса1:ес1 \укЬ А иЫ ттипе ТЬготЬосукэрета. 1п1ет Меё. 2016;55(10): 1387—1392. Ькрз://ёо1.ог§/10.2169/ккета1теШсте.55.6202. 199. Сга)а АЛ., Сагрегкег Н.А., Маппз М.Р. АпёЬосИез 1о зо1иЫе Пуег апй§еп, Р4501ГО6, апё ткосЬопс1г1а1 сотр1ехез т сЬготс Ьерайёз. Оаз1хоеп1:его1о§у. 1993; 105(5): 1522-1528. Ькрз://с1о1.ог§/10.1016/0016-5085(93)90160-е. 200. О’Впеп С., 1озЫ 8., РеЫ ЕЕ, СшпсН М., 01епез Н.Р., НеаШсо1е ЕЛ. Ьоп^кегт РоНолу-ир оР апйткосЬопс1йа1 апёЬоёу-розШуе аикнттипе Ьерайёз. Нера1о1о§у. 2008;48(2):550-556. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер.22380. 201. М та§а К., \Уа*апаЬе Т., СЬип§ Н., Киёо М. А иклттипе Ьераййз апё IgG4ге1а1её Шзеазе. АУойё ё Оаз1гоегкего1. 2019;25(19):2308—2314. Ькрз://ёо1.ог§/10.3748/\у|§.у25л 19.2308. 202. СЬйз1епзеп Е., КеиЬег§ег I., Сголуе I., Ройтапп В., \\Л1Натз К., Актап О.О. е! а1. АгаШюрйпе апё рго§поз!з т рптагу ЬШагу скЙ10з1з. Оаз1гоеп1:его1о§у. 1986;90(2):508—509. Ькрз://сЫ.ог§/10.1016/0016-5085(86)90972-8. 203. Уег§ат Б., А1уагег Р., В1апсЫ Р.В., Сап9 аёо Е.Ь., Маскау 1.Я., Маппз М.Р. е1 а1. Ыуег аи1хмттипе зего1о§у: а сопзепзиз зШетеп! Ргот Ше сотт1кее Рог аикмттипе зего1о§у оР Ше 1п1егпайопа1 Аикпттипе Нераёёз Огоир. I НеракЯ. 2004;41(4):677-683. Ь«рз://скн.ог§/10.1016/)оЬер.2004.08.002. 204. Ыи Р., Рап 2.0., Уе Е, Хи Б., Оио Н., Ы О.Р. е! а1. Рптагу ЬШагу скйкшзаиклттипе Ьераёёз оуейар зупёготе: 81тр1Шес1 сгкейа т а у Ье еРРесЙуе т Ше сНа§поз1з т СЫпезе райепШ. I 01§ 01з. 2014; 15(12):660—668. Ь«рз://ёо1.ог§/10.1111/1751-2980.12196. 205. СЬагоиШёгез О., \\^епёит Б., 8егРа1у Ь., Моп1етЬаик 8., Яозтогёис О., Роироп К.. Рптагу ЬШагу скйюзхз-аикмттипе Ьераййз оуейар зупёготе: сНтса1 РеаШгез апё гезропзе 1о Шегару. Нера1о1о§у. 1998;28(2):296—301. Ькрз://ёо1.ог§/10.1002/Ьер.510280203.

206. Маек С.Ь., Абатз Э., А 8818 Б.Ы., Кегкаг К., Маппз М.Р., Мауо МЛ. е! а1. Б 1а§по818 ап<3 Мапа§етеп1 оГ АиКнттипе НераЗШз т АскШз апс! СЫЫгеп: 2019 Ргасбсе Синапсе апс! ОиШеНпез Ггот Ше Атепсап Аззошайоп Гог Ше 81ис1у оГ Ыуег 01зеа8е8. Нера1о1о§у. 2020;72(2):671-722. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер.31065. 207. ОгаГМ., Ьап§е С.М., Ьап§ег М.М., 8сЬа1ГепЬег§ ЕМ., 8еезз1е I., Б1е12 I. е! а1. Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз (РВС)-Аи1опптипе Нераббз (А1Н) Уапап! 8упс1готе: СНшса1 РеаГигез, Кезропзе 1о ТЬегару апс! Ьопд-Тегш Ои1соте. I СНп Меск 2023; 12(22):7047. ЬПрз://с1о1.ог§/10.3390/)ст12227047. 208. ЬоЬзе А.\\б, 8еЬо<Зе М., ВЬаШа1 Р.8., С1оиз1оп АЛЭ., 01епез Н.Р., 1ат Э. е! а1. Сопзепзиз гесоттепбабопз Гог ЫзШ1о§1са1 егкепа оГ аибнттипе Ьераббз Ггот Ше 1п1етабопа1 А1Н РаШо1о§у Огоир: Кезикз оГ а у/огкзЬор оп А1Н Ыз1;о1о§у Ьоз1ес1 Ьу Ше Еигореап КеГегепсе Кебуогк оп НераШ1о§юа1 Э^зеазез апс! Ше Еигореап 8ос1е1у оГ РаШо1о§у: Кезикз оГ а луогкзЬор оп А1Н ЫзШ1о§у Ьоз1ес1 Ьу 1Ье Еигореап КеГегепсе №1луогк оп Нера1о1о§1са1 В1зеа8ез апс! Ше Еигореап 8ос1е(:у оГ РаШо1о§у. Ыуег 1п1. 2022;42(5): 1058-1069. Ьйрз://ёо1.ог§/10.11 11/Ну . 15217. 209. 81оеНп§а А.Е.С., В1е\уеп§а М., БгепШ ЕР.Н., УегЬеЫ X., уап <!ег Меег А.1.Р., <!е Воег У.8. е! а1. П1а§позбс егкепа ап<! 1оп§-1егт оШсотез т А1Н-РВС уапап! зупШоте ипбег сотЬтабоп Легару. ШЕР Кер. 2024;6(7): 101088. Ьбрз://с!о!.ог§/10.1016/] ._]Ьерг.2024.101088. 210. Пазенко Е.В. Клинико-морфологические характеристики и особенности сочетанного течения первичного склерозирующего холангита и воспалительных заболеваний кишечника: дис. ... канд. мед. наук. СПб.; 2021. 211. ОаЗзеНз Ы.К., Оа1екоз О.Ы. Мо1еси1аг сПа§позбс 1езбп§ Гог рптагу ЬШагу сЬо!ап§Шз. ЕхрегГ Кеу Мо1 П1а§п. 2016; 16(9): 1001-1010. Ьбрз://скн.ог§/10.1080/14737159.2016.1217159. 212. Огапко А., МигаШп Р., ()иагпеб С., Рарраз О., Сюо1а К., МигаШп Ь. Апбпис1еаг апбЬосбез аз апсШагу тагкегз т рптагу ЬШагу шгбкЫз. ЕхреП Кеу Мо1 01а§п. 2012; 12(1):65-74. Ь«рз://с!о1.ог§/10.1586/егт. 11.82. 213. СЬеп 8., Эиап XV., Ы М., Ы 8., Ь у Т., Тлап С>. е! а1. Рго§поз1з оГ 732 игзобеохусЬобс асШ-беаШб рабеп!з усчШ рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: А зт§1е сепШг Го11о\у-ир з!и<3у Ггот СЫпа. I Оаз1гоеп1его1 Нера1о1. 2019;34(7): 1236—1241. Ьирз://ск>1.ог§/10.1111/щЬ. 14521. 214. \\Шгкт§ 8иЬ§гоир (Еп§ПзЬ уегзюп) Гог СНтса1 Ргасбсе Ои1с1еНпез Гог Рптагу ВШагу С1 ггЬ о 515. ОиШеНпез Гог Ше тапа@етеп1 оГ рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з: ТЬе

ЫгасЗаЫе НераШЬШагу Б 1зеазе 81ис1у Огоир зирройес! Ьу Ше Мкнзйу оГ НеаНЬ, ЬаЬоиг апс! \\^е1Раге оР 1арап. Нера*о1 Кез. 2014;44(8ирр1. 1):71—90. Ьйрз://скл.ог§/10Л111/Ьерг.12270. 215. Х1ао Н., СЬеп Е\У., Х1е X., 1ли У.М., Ы Р. Б1а§поз1:1с 81§тГ 1сапсе оР аскоапНЬосНезт райепЗз ууНЬ рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. В еут§ Ба Хие Хие Вао VI Хие Вап. 2012;44(2):209—214. (1п СЫпезе). 216. НкзсЬЯеШ О.М. Б1а§поз15 оР рптагу ЬШагу с1ггЬоз18. Вез! Ргас! Кез СНп Оаз1гоеп1;его1. 2011 ;25(6):701—712. Ьйрз://с!о1.ог§/10.1016/].Ьр§.2011.10.005. 217. МайаНа А., (^иагапЗа 8., Ьеип§ Р.8., Ваис1исс1 М., Уап Не \Уа1ег I., СаЬю Р.Ь. е! а1. СЬагасЗепгаНоп оГ апйткосЬопс1па1 апНЬосПез т ЬеаНЬ ас1и14з. НераШ1о§у. 1998;27(3):656-661. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер.510270303. 218. Ота§ап К., Ко\у1еу МЛ., \\Ш1йт§Ьат 8., .1015 РА., Вугоп 8.Б., Маскау 1.К.. АийэапНЬосНез 1о М2 ткосЬопс1па1 аиСоапСщепз т погта! Ьитап зега Ьу ттипоЯиогезсепсе апс! поуе1 аззауз. I Оаз1гоеп1;его1 НерайШ 1996;11(7):610—616. Ьйрз://с1о1.ог§/10.111 \Гу 1440-1746.1996.Ш00301.x. 219. ТигсЬапу ЕМ., 1ЛЬо К.., Клу1к Т., Уап с1е \Уа1ег I., РппШуШе Т., Сорре1 В.Ь., ОегзЬуИп М.Е. А зйдёу оР апйткосЬопс1па1 апНЬосПез т а гапйот рори1айоп т Езйэша. А т I ОазйоепЗегок 1997;92(1): 124—126. 220. Ме1са1Р ЕУ., МксЫзоп Н.С., Ра1тег ЕМ., Е тез Б.Е., ВаззепШпе М.Р., .Гатез О.Р. Ыа1ига1 Ыз1огу оР еаг1у рптагу ЬШагу с1ггЬоз15. Ьапсей 1996 Ыоу 23;348(9039): 1399—1402. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1016/80140-6736(96)04410-8. 221. Насонов Е.Л., Лила А.М., Каратеев Д.Е., Мазуров В.И., Амирджанова В.Н., Белов Б.С. и др. Ревматоидный артрит: клинические рекомендации. М.; 2024. Режим доступа: Нйрз://сг.тт2с1гау.§оу.ги/ргеу1еуу-сг/250_3. 222. МагНт Р., ВаИисс1 Б., МапстеШ М., Виггапса V., РгассЫа Е., ТагапНпо О. е! а1. Шзк 8йайРюаНоп т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. I СНп Ме<3. 2023;12(17):5713. Ьйрз://ск>1.ог§/10.3390/]сгп12175713. 223. КиЬо1а I., 1кес1а Р., ТегаНа К., КоЬазЫ Н., Рирока 8., Окатой) К. е! а1. МойаШу га1е оР раПеп1з луНЬ азутрШтайс рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з Ша§позес1 а! а§е 55 уеагз ог оМег 18 зтШаг йэ Ша1 оРШе депега1 рори1айоп. ] ОазйоеШегок 2009;44(9): 1000-1006. Ьарз://с1о1.ог§/10.1007/500535-009-0090-2. 224. СагЬопе М., Ме11з О.Р., Ре11з О., Ба\уууаз М.Р., Хеускоп ЕЬ., Непе§Ьап М.А. е1 а1. 8ех апс! а§е аге ёе&гттапРз оРШе сНтса! рНепоГуре оРрптагу ЬШагу с1ггЬоз18 апс!

гезропзе 1о игзоОеохуеЬоПс аскГ Оаз1хоеп1:его1о§у. 2013;144(3):560-569.е7. Ьйрз://сЫ.ог§/10.1053/] .§а$1го.2012.12.005. 225. СЬеип§ А.С., Ь аттегз XV..!., МигШо Регег С.Р., уап Виигеп Н.К., О иктЬизет А., ТпуесН Р.I. е1 а1. Ейес1з оГ А§е апЬ 8ех оГ Кезропзе 1о 11г50(1еохусЬоПс АсШ ап<3 Тгапзр1ап1:-Ггее 8игу1уа1т РаНеШз XVкЬ Рптагу ВШагу СЬо1апдШз. СНп Оаз1:гоеп1:его1 НераЮ1. 2019; 17( 10):2076-2084.е2. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1016/].с§Ь.2018.12.028. 226. МксЫзоп Н.С., Ьисеу М.К., Ке11у РХ, КеиЬег§ег ЕМ., ХУИНатз К., 1атез О.Р. 8утр1от с1еуе1ортеп1: апё рго§поз1з т рг!тагу ЬШагу с1ггЬоз1з: а з1иёу т 1 \у о сеп1егз. Оаз1гоеп1его1о§у. 1990;99(3):778-784. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1016/0016-5085(90)90968-7. 227. МаЫ Т.С., 8Ьосксог XV., Воуег IX. Рптагу ЬШагу скгЬозхз: зигу1уа1 оГ а 1аг§е соЬоЛ оГ зутрШтайс апО азутрШтаНс ракегйз Го11о\уес1 Гог 24 уеагз. I Нера1о1. 1994;20(6):707—713. Ьйрз://ко1.ог§/10.1016/з0168-8278(05)80139-4. 228. СЬагоиШёгез О. Оуег1ар 8упс1готез. 01з. 2015;33(8ирр1. 2): 181-187. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1159/000440831. 229. N60(130861 М., В]отззоп Е., Тгеергазейзик 8., Епёегз Р., 8Нуека М., Та1\уа1каг I., Ыпког К. Аикпттипе ЬераННз-РВС overlap зупскоте: а з1тр1Шес1 зсопп§ зуз1;ет тау аззгз! т Ше Ша§поз1з. Ат 3 Оазйоегйегок 2010; 105(2):345—353. Ьйрз://ёо1.ог§/10.103 8/а]§.2009.616. 230. СогресЬо* С., АЬепауоН Ь., КаЬаЫ N.. СЬгёНеп У., Апскёат Т., Шкапе! С. е! а1. Вюскеппса1 гезропзе 1о игзокеохускоНс асШ апё 1оп§-!егт рго§поз1з т рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. Нера!о1о§у. 2008;48(3):871—877. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер.22428. 231. Бюкзоп Е.К., ОгатЬзсЬ Р.М., Р1етт§ Т.К., ШзЬег ЬХ., Ьап^луогШу А. Рго§поз15 т рптагу ЬШагу скгко81з: тос1е1 Гог ёес1зюп т а к т § . Нера!о1о§у. 1989; 10(1): 1-7. Ьйрз://ск>1.ог§/10.1002/Ъер. 1840100102. 232. Оое!ЕС., Нагтз М.Н., СагЬопе М., Напзеп В.Е. Шзк зйаНЯсаНоп апс1 рго§позНс тос1еШп§ т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. Вез! Ргас! Кез СНп Оаз1гоеп1;его1. 2018;34- 35:95-106. Ь«рз://ао1.ог§/10.1016/].Ьр§.2018.06.006. 233. МигШо Регег С.Р., Нагтз М.Н., ЫпНог КХ ., уап Виигеп Н.К., НкзсЬЯеМ О.М., СогресЬо! С. е! а1. Ооа1з оГ Тгеайпеп! Гог 1тргоуе(1 8ипйуа1 т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз: Тгеайпеп! Таг§е! 8Ьои1с1 Ве ВШгиЫп XVкЬ^п Ше Могта1 Кап§е апс! КогтаНгаНоп оГ А1ка1те РЬозрЬаШзе. А т I Оаз1гоеп1:его1. 2020;115(7): 1066—1074. Ьйрз://скн.ог§/10.14309/а]§.0000000000000557.

234. МаггогаН 8., 1пуегш221 Р., Ыео А. М акт§ 8епзе оРАиЬэапйЬосНез т СЬокзШйс Ыуег Б 18еа$ез. СНп Ыуег Б1з. 2016;20(1):33—46. Ьйрз://с1оьог§/10 Л 016/).сИ.2015.08.003. 235. 1озЫ 8., СаисЬ-ЭиЛек К., НеаШсо1е ЕЛ., ЫпНог К., .Гогдепзеп К.., К1ет В. АпНтНосЬопс1па1 апНЬосЗу ргоРПез: аге Шеу уаПс! рго§позНс тсНсаШгз т рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з? Ат I Оаз1гоеп1:его1. 2002;97(4):999—1002. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1111/].1572-0241.2002.05620.x. 236. \Уез1егзка-Оас1ек I., Реппег Е., ВайеггаН Р.М., 8е1т1 С., 2 и т М., НЬсЬтап Е. е! а1. Согге1айоп оР тШа1 аиШапНЬоНу ргоРПе апс! сНтса1 оШсоте т рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. Нера1о1о§у. 2006;43(5):1135—1144. ЬЬрз://с1о1.ог§/10Л002/Ьер.21172. 237. Уап§ Р., Уап§ У., \\Шп§ (}., \\Шп§ 2., М1ао р., Х1ао X. е! а1. ТЬе пзк ргесНсЙуе уа1иез оР ШС-РВС апс! ОЬОВЕ зсопп§ зуз!;ет т СЫпезе раНеп1з ауЬЬ рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: Ше асШШопа1 еРРес! оР апй-§р210. АПтеп! РЬагтасо1 ТЬег. 2017;45(5):733—743. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1111/арШ927. 238. 2Ьао Б.Т., Уап Н.Р., Ыао Н.У., Ыи У.М., Нал У., 2Ьап§ Н.Р. е1 а1.11з1п§ 1\у о з1ер с1из1ег апа1уз1з 1о с1азз1Ру трайеШз уу1Ш рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз Ьазес! оп аиШапНЬосНез: А геа1-\УогШгейозресНуе зШёу оР537 райепШ т СЫпа. Ргоп! 1ттипо1. 2023;13:1098076. Ьар5://Но1.ог§/10.3389/Гт1ти.2022Л098076. 239. Оа^зеНз К К ., 2асЬои К., Ыогтап О.Ь., ОаЬеЗа 8., Рарат1сЬаНз Р., КоикоиНз О.К., Баккоз СШ. СПшса1 з1§тР1сапсе оР Ше ЯисШаНоп оР рптагу ЬШагу сптЬоз1зге1а1ес1 аиЬэапНЬосПез Нипп§ Ше соигзе оР Ше Шзеазе. Аиймштипку. 2013;46(7):471— 479. Ьйрз://с1о1.ог§/10.3109/08916934.2013.801461. 240. К.е1§ А., Могтап С.Ь., Оагс1а М., 8Ьитз 2., Кшг-Оазра 8., Веп1олу С. е! а1. Ыоуе1 АпН-Нехоктазе 1 АпйЬоШез Аге Аззос1а1:ес1 \УкЬ Роог Ргодпоз1з т РаНеШз \\ТШ Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. Ат 3 Оаз1гоеп1;его1. 2020; 115(10)Л 634-1641. ЬПрз ://(1о1.ог§/10.14309/а]§.0000000000000690. 241. Тапа М.М., 8Ьитз 2., МИо I., Могтап О.Ь., Ьеипд Р.8., ОегзЬуут М.Е. е! а1. ТЬе 81§пШсапсе оР АиШапНЬоНу СЬап§ез Оуег Типе т Рптагу ВШагу С1ггЬоз1з. А т ] СНп РаШок 2015; 144(4):601—606. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1309ШСРдУ4А7дАЕЕРЕУ. 242. Макатига М., Копёо Н., Моп Т., К отоп А., Ма1зиуата М., Но М. е! а1. АпН- §р210 апё апН-сеп1готеге апНЬосНез аге (НРРегеп! пзк Рас1огз Рог Ше рго§геззюп оР рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. НераЫоду. 2007;45(1):118—127. ЬКрз://ск>1.ог§/10Л002/Ьер.21472.

243. Оао Ь., "Пап X., Ыи В., 2Ьап§ Р. ТЬе уа1ие оР апНпис1еаг ап11Ьос11е5 т рптагу ЬШагу с1ггЬоз18. СНп Ехр Мес1. 2008;8(1):9-15. ЬОр5://ёо1.ог§/10.1007/з10238-008- 0150-6. 244. Ваиег А., НаЫог А., Оалуе1 О. В1а§позНс апс! СПтса1 Уа1ие оР 8рес1Гю АиШапОЬосИез а§аш$1: Ке1сЬ-Нке 12 РерНёе апс! 1Чис1еаг ЕпуеЬре РпМетз т РаНеп1з луНЬ Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. Вютеё1стез. 2022; 10(4):801. Ьйрз://ёо1.ог§/10.3390/Ьютеё1стез 10040801. 245. Могтап О.Ь., Уап§ С.У., Оз1епёогРР Н.Р., 8Ьитз 2., Ы т МЛ., \Уап§ I. е! а1. АпН-ке1сЬ-Нке 12 ап<1 апН-Ьехоктазе 1: поуе1 аиШап^ЬосИез т рптагу ЬШагу с1ггЬо813. Ыуег 1п1. 2015;35(2):642—651. ЬИрз://ёо1.ог§/10.111 1/Ну. 12690. 246. Кл§орои1ои ЕЛ., Во§ёапоз Б.Р. К.о1е оРаи1оапНЬоё1ез т Ше сНтса1 тапа§етеп1 оР рптагу ЫНагу сЬо1ап§Шз. \Уог1ё I Оаз1гоеп1его1. 2023;29(12): 1795—1810. Ьйрз://с1о1.ог§/10.3748/\у)§.у29л12.1795. 247. Ьеуу С., ВоууШз .СЬ. Ко1е оР АпНпис1еаг АпЕЬосНез т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. Ат I Оаз1гоеп1:его1. 2020; 115(10): 1604—1606. Ьйрз://с1о1.ог§/10.14309/а]§.0000000000000765. 248. Ве§ой С., 2аРгаш Е.8., СаИагё Р., Ва1каи В., Роироп К..Е., Роироп К. Шз1;ора1;Ьо1о§1са1 з1иёу оР рптагу ЬШагу сктЬоз^з апё Ше еРРес! оР игзоёеохусЬоПс ас1ё (геайпеп! оп Ыз1о1оду рго§геззюп. Нера1о1о§у. 1999;29(4): 1007—1012. Ь11рз://ёо1.ог§/10.1002/Ьер.510290444. 249. К и та §1 Т., Оитё1 М., ЫзсЬег 8.Е., АгештсЬ Т., АЬёаПап К., СоНезси С. е!а 1. ВазеНпе ёисШреша апё 1геа1теп1 гезропзе ргеё1с1 1оп§-1егт Ыз1о1о§1са1 рго§геззюп т рптагу ЬШагу сЫЫЫз. Ат I Оаз1гоеп1;его1. 2010; 105(10):2186—2194. ЬИрз ://ёо1.ог§/10.103 8/а]§.2010.216. 250. СагЬопе М., Копса V., Вгипо 8., 1пуегт221 Р., Ме11з О.Р. Толуагё ргес1зюп теё1с1пе т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. В1д Ыуег В1з. 2016;48(8):843-850. Ьирз://ёо1.ог§/10.1016/рё1ё.2016.05.023. 251. Тпуеё1 РЛ., Вгипз Т., СЬеип§ А., Ы К.К., КлШег С., К и та §1 Т. е! а1. ОрНгшзт§ пзк з^гаНЯсаНоп т рптагу ЬШагу с1ггЬо81з: А8Т/р1а1е1еГ гаНо тёех ргеё1сГз оиГсоте тёерепёеп! оР игзоёеохусЬоНс ас1ё гезропзе. I Нера1о1. 2014;60(6): 1249—1258. Ьйрз://ёо1.ог§/10.101 б/уЬер.2014.01.029. 252. Рирпа§а У., №гшзак1 Т., Такауа Н., Тзи)1 У., 8игик1 3., 8ЫЬато1о А. е! а1. ЕпЬапсеё Пуег ЯЬгоз15 зсоге аз а зигго^аГе оР Нуег-ге1а1её сотрПсаёопз апё тогЫ ку

ш рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. Меб1сте (ВаШтоге). 2021;100(39):е27403. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1097/МО.0000000000027403. 253. СагЬопе М., ЫагсИ А., Р1аск 8., Сагрто О., УагуагороШои К., ОаугПа С. е! а1. Рге1геа1теп1 ргеб1сбоп оГ гезропзе 1о игзобеохусЬоНс ас! б т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: беуе1ортеп1 апб уаНбабоп оР Ше ЕГОСА Кезропзе 8соге. Ьапсе!; Оаз1гоеп1;его1 НераЫ. 2018;3(9):626-634. Ьйрз://бо1.ог§/10.1016/82468- 1253(18)30163-8. 254. Уа§1 М., Ма1зито1:о К., К отоп А., АЬе М., НазЫтобо 14., 1пао М. еб а1. А уаПбабюп збибу оР Ше 1бгзобеохусЬоПс АсШ Кезропзе 8соге т барапезе райеп1з у/ЬН рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. Ыуег 1пб. 2020;40(8): 1926-1933. Ьббрз://бо1.ог§/10.111 1/Ну. 14534. 255. Ь а т Ь., 8огеб Р.А., Ь етотп е 8., Напзеп В., НпзсЫЫб О., Ои1ашЬизет А. еб а1. Бупаппсз оР Шуег 8б1РРпезз Меазигетепб апб СНтса1 Соигзе оР Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. СПп Оазбгоепбего1 НерабоР 2024;22(12):2432-2441.е2. Ьббрз ://бо1.ог§/10.1016/) ,с§Ь.2024.06.035. 256. 8о1аутап1-Оо(Загап М., А1Ша1 О.Р., Сагб Т., \Уезб1. К1зк оР сагШоуазси1аг апс! сегеЬгоуазси1аг еуепбз т рптагу ЬШагу с!ггЬоз1з: а рори1абюп-Ьазеб соЬогб збибу. А т I ОазбгоепбегоР 2008;103(11):2784-2788. Ь«рз://с1о1.огё/10.1111^.1572- 0241.2008.02092.x. 257. Ежов М.В., Кухарчук В.В., Сергиенко И.В., Алиева А.С., Анциферов М.Б., Аншелес А.А. и др. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023. Российский кардиологический журнал. 2023;28(5):5471. Ьббрз://бо1.ог§/10.15829/1560-4071 -2023-5471. 258. 8ек1 А., Шеба Р., М1уабаке Н., Така§исЫ К., НауазЫ 8., Оза\уа Т. еб а1. К1зк оР зесопбагу озбеорогоз1з бие бо 1оЬи1аг сЬобезбазбз т поп-с1ггЬоб1с рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. б Оазбгоепбего1 Нерабок 2017;32(9): 1611-1616. Ьббрз://боРог§/10.1111/)§Ь. 13746. 259. Но11т§з\УОГбЬ К.О., №\убоп б.Ь., КоЬтзоп Ь., Тау1ог К., В1агтге А.М., бопез Б.Е. Ьозз оР сарасйу бо гесоуег Ргот ас1боз1з т гереаб ехегс1зе 13 збгоп§1у аззос1абеб \У1бЬ Раб§ие т рптагу ЬШагу сптЬоз^з. б НерабоР 2010;53(1): 155—161. Ьббрз ://боРог§/10.101 6/ф)Ьер.2010.02.022. 260. Когебг К.Ь., АуепеИ А., Е1ртап Т.О. Ыибпбюпа! зиррогб Рог Нуег б1зеазе. СосЬгапе БабаЬазе 8узб Кеу. 2012;(5):С0008344. Ьббрз ://боРог§/10.1002/14651858.СБ008344.риЬ2.

261. АпГаг К., \Уоп§ Р., ОЬаН Р. А ше1а-апа1у515 о!- пи1гШопа1 зиррктепШюп Гог тапа§етепГ оГ ЬозрНаПгес! акоЬоНс ЬераЛЛз. Сап I ОазГгоепГегок 2012;26(7):463- 467. Ьйрз://с1о1.огв/10.1155/2012/945707. 262. 2Ьап§ Х.Х., \Уап§ Ь.Р., Лп Ь., Ы У.У., Нао 8.Б., 8Ы У.С. еГ а1. Рптагу ЬШагу с1ггЬоз13-а83ос1а1ес1 ЬераГосе11и1аг сагстота т СЫпезе раНепГз: тсМепсе апё пзк ГасГогз. \УогЫ I ОазГгоепГегок 2015;21(12):3554—3563. Ьйрз://с1о1.ог§/10.3748/\у]§.у21л12.3554. 263. СогресЬоГ С., Оаоиаг Р., СЬгёНеп У., ЛэЬапеГ С., СЬагоиШёгез О., Роироп К. 8 т о к т § аз ап тНерепНепГ пзк ГасГог оГ Нуег ГШго818 т рптагу ЬШагу сптЬоз1з. 1 НераГок 2012;56(1):218-224. Ь«рз://с1о1.ог§/10.10161).]Ьер.2011.03.031. 264. НтШ М., Ьеуу С., СоиГо С.А., Ве]агапо Р., МепНез Р. Рптагу ЬШагу с1ггЬоз15 13 тоге зеуеге т оуепуещЬГ раНепГз. I СНп ОазГгоепГегок 2013;47(3):е28—32. Ьйрз://<1о1.ог§/10.1097/МСО.ОЬО 1ЗеЗ 18261 е659. 265. Сауагга А., СаЬаПепа Ь., Р1огеат А., РаппаН Р., Вги§иега М., СагоП Б., Рагёз А. ШсШепсе, пзк ГасГогз, апё зигУ1Уа1 оГ ЬераГосе11и1аг сагстота т рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з: сотрагаНуе апа1уз1з Л от Гу / о сепГегз. НераГо1о§у. 2009;50(4):1162-1168. ЬП:рз.7/с1о1.ог§/10.1002/Ьер.23095. 266. Уап НооГГ М.С., \Уетег Е., уап с!ег Меег А.Л ТгеаГтепГ т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: Веуопс! игзоёеохусЬоНс асШ. Еиг 1 1пГегп Мес1. 2024;124:14-21. Ьирз://с1о1.огд/10.1016/] .е]1т.2024.01.030. 267. Ооп§ У., Ниап§ 2., СЬпзГепзеп Е., 01иис1 С. БгзоНеохусЬоНс ас1с1 Гог раНепГз луНЬ рптагу ЬШагу сйтЬоз^з: ап ирНаГеН зузГетаНс геу1е\у апс! теГа-апа1уз1з оГ гапНогшгес! сПшса1 Гпа1з изтд Вауез1ап арргоасЬ аз зепзШуку апа1узез. А т I ОазГгоепГегок 2007; 102(8): 1799-1807. Н«рз://с1о1.ог§/10.1111/р1572- 0241.2007.01235.x. 268. 8аШоЛ Р., Оигизату К.8., ЕизеЫ Б.Н., ТзосЬаЫз Е., БауШзоп В.К., ТЬогЬигп Б. РЬаппасо1о§1са1 шГегуепЛопз Гог рг1тагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: ап аШлпрГес! пеГу/огк теГа-апа1уз18. СосЬгапе БаГаЬазе 8узГ Кеу. 2017;3(3):СБ011648. ЬГ1:рз://с1о1.ог§/10.1002/14651858.СБ011648.риЬ2. 269. Нагтз М.Н., 1апззеп С>.Р., Ас1ат К., Биуоих С., МНга Б., РПс1а1§о Е. еГ а1. Тгепёз ш Нуег ГгапзркпГаНоп Гог рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз т Еигоре оуег Ше раз! Шгее НесаНез. АНтепГ РЬаппасо1 ТЬег. 2019;49(3):285—295. Ьйрз://скн.ог§/10.1111/арГ. 15060.

270. 8Ы I., XVII С., Пп V., СЬеп У.Х., 2Ьи Ь., Х1е ХУ.Р. Ьопд-1егт еРРес1з оРтМ-ёозе игзоёеохусЬоНс асШ т рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з: а ше1;а-апа1уз13 оР гапёогшгеё соп1го11ес1 1па1з. Ат I ОазйоеШегок 2006; 101 (7): 1529—1538. Ьйрз://скп.ог§/10.1111/]. 1572-0241.2006.00634.x. 271. Нагтз М.Н., уап Виигеп Н.К., СогресЬо! С., ТЬогЬигп Б., .Гапззеп Н.Б.А., Ыпёог К.Б. е! а1. БгзоёеохусЬоНс ас!с! Легару апс! Пуег йапзрЬпйРгее з и т у а 1 т раНеп!з \уйЬ рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. I НерайШ 2019;71(2):357—365. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1016/уЬер.2019.04.001. 272. Ыпёог К.Б., ,1ог§епзеп К.А., ТЬегпеаи Т.М., МаНпсЬос М., Бюкзоп Е.К. БгзоёеохусЬоНс асШ ёе1ауз Ше опзеС оР езорЬа§еа1 уапсез т рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. Мауо СНп Ргос. 1997;72(12):1137-1140. Ьйрз://ёо1.ог§/10.4065/72.12.1137. 273. Бее ЕУ., БапРогё С.Е, Тпуеё1 Н.Б., Таррег Е.В., РайуагёЬап У.К., Вопёег А. Тгеайпеп!: оР РаН§ие т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз: А 8уз1етаёс Кеу1е\у апё Ме1аАпа1уз1з. Б1§ Б1з 8Ш. 2019;64(8):2338-2350. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1007/з 10620-019-5457- 5. 274. Ва1ап V., Бюкзоп Е.К., 1ог§епзеп К.А., Ыпёог К.Б. ЕРРес! оР игзоёеохусЬоНс асЫ оп зегит Нр1ёз оР раёеп1з \укЬ рг1тагу ЬШагу сптЬоз1з . Мауо СНп Ргос. 1994;69( 10):923-929. Ьёрз://ёо1.ог§/10.1016/з0025-6196(12)61815-1. 275. 8уМа Б., Тотаз К., Маг1ап М., МагНп Е, Ба§таг 8., Ре1ег I. ТЬе йеайпеп! оР рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: Ргот зЬаёо\у 1о Н§ЬР ТЬегар Аёу ОазРгоеп1его1. 2024; 17:17562848241265782. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1177/17562848241265782. 276. Ыпёог К.Б., ёапез С.Н., Спррт Е8., 1ог§епзеп К.А., Бюкзоп Е.К. Вопе ё1зеазе т рптагу ЬШагу с!ггНоз1з: ёоез игзоёеохусЬоНс ас1ё таке а ё1РРегепсе? Нера1о1о§у. 1995;21(2):389—392. 277. N 1 У., Оиап X., Оао X., ^ап § У., О т Б., 8Ьап 2., ^ ап § N. Аёуегзе еуеп!з оР игзоёеохусЬоНс ас1ё: а геа1-\уог1ё рЬагтасоУ1§Папсе з1иёу изт§ РАЕК8 (2004—2023). Ргоп! Меё (Ьаизаппе). 2025;12:1574308. Ьйрз://ёо1.ог§/10.3389/Ртеё.2025.1574308. 278. ХУПНатз С.К, А1-Кпа\уу В., В1апсЬагё XV. ВюауаПаЬПЬу оР Роиг игзоёеохусЬоНс асШ ргерагайопз. АНтеп! РЬагтасо1 ТЬег. 2000; 14(9): 1133-1139. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1046/]. 1365-2036.2000.00817.x. 279. Мехтиев С.Н., Абдулхаков С.Р., Бордин Д.С., Райхельсон К.Л., Ветшева Н.Н., Кучерявый Ю.А. и др. РМЖ. Медицинское обозрение. 2025;9(9):606—613. Ьйрз://ёоЬог§/10.32364/2587-6821-2025-9-9-10.

280. Науез С.М., ОаПисс! О.М., Воуег ЕЬ., Азз1з Б.>1., ОЬопеш N.8. РРАК адошзРз Рог Ше 1геа1теп1 оР сЬоЬзМю Нуег Шзеазез: Оуег а кесаёе оРсНшса1 рго§гезз. Нера1о1 Соштип. 2024;9(1):е0612. Ьйр5:/Лкл.ог§/10.1097/НС9.0000000000000612. 281. Огщопап А.У., МагсНт Н.Е., СогресЬо! С., Роироп К., Ьеуу С. РепоРШга1е 13 еРРесЕуе ас1)ипсйуе Шегару т 1Ье 1геа1теп1 оРрптагу ЫНагу с1ггЬоз1з: А те1а-апа1уз1з. СНп Яез Нера1о1 Оаз1гоеп1:его1. 2015;39(3):296—306. Ь«рз://с1о1.огд/10.1016/).с1тге.2015.02.011. 282. Ке1§ А., 8езё Р., Рагёз А. ЕРРескз оР Ве2 аРШга1е оп Ои1соте апс! Ргигкиз т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз уукЬ 8иЬорЕта1 БгзокеохусЬоНс АсШ Яезропзе. А т I Оаз1гоеп1его1. 2018; 113(1):49-55. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1038Лу§.2017.287. 283. Бе Упез Е., ВоНег К., Сое! I., Рагёз А., УегЬеек I., <1е Угее М. е! а1. Р1Ьга1ез Рог ИсЬ (Р1ТСН) ш Р1Ьгозт§ СЬо1ап§юра1Ыез: А БоиЫе-В1тс1, Капскншгес!, Р1асеЬоСоп1хо11ес1 Тпа1. Оаз1гоеп1;его1о§у. 2021; 160(3):734—743.е6. Ьирз://с1о1.ог§/10.1053/].даз1хо.2020.10.001. 284. КЬакоо N.8., 8иИап 8., КеупоМз ЕМ., Ьеуу С. ЕРПсасу ап<3 8аРе1у оРВегаГШга^е А1опе ог т СотЫпайоп \укЬ БгзокеохусЬоНс АсШ т Рптагу ВШагу Оккап^Шз: 8уз1етаЕс Кеу1еуу апд Ме1а-Апа1уз1з. Б1§ Б1з 8сь 2023;68(4): 1559—1573. Ьйрз://(Ы.ог§/10.1007/з10620-022-07704-4. 285. СогресЬо! С., СЬагоиШёгез О., Коиззеаи А., Ье Огиуег А., НаЬегзебгег Р., МаШипп Р. е! а1. А Р1асеЬо-Соп1го11ес1 Тпа1 оР ВегайЬга^е т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. N Еп§1 1 Мес1. 2018;378(23):2171-2181. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1056/КЕШоа 1714519. 286. 2Ьап§ Н., Ы 8., Реп§ У., 2Ьап§ р., Х1е В. ЕРПсасу оР йЬга1ез т Ше 1геа1теп1 оР рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: а те1а-апа1уз1з. СПп Ехр Ме<1 2023;23(5): 1741—1749. Ьирз://с1о1.ог§/10.1007/з10238-022-00904-2. 287. МигШо Регег С.Р., Р1зЬег Н., Нш 8., КагекЫ Б., Ас1екип1е Р., Маупе Т. е! а1. Сгеа1ег Тгапзр1агк-Ргее 8игу1уа1 т Райеп1з Кесе1ут§ ОЬейсЬоНс АсШ Рог Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз т а СПшса1 Тпа18еШп§ Сотрагек 1о Кеа1-\Уог1ё Ех1ета1 Соп1го1з. Оаз1гоеп1;его1о§у. 2022; 163(6): 1630-1642.еЗ. Ьйрз://<1о1.ог§/10.1053/).§аз1го.2022.08.054. 288. ТЧеуепз Р., АпШеопе Р., МаггеНа О., 81газзег 8.1., Во\у1из С., 1пуегт221 Р. е! а1. А Р1асеЬо-Соп1го11ес1 Тпа1 оР ОЬейсЬоНс АсШ т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. N Еп§1 Д МеШ 2016;375(7):631-643. Ь«рз://сЫ.ог§/10.1056/1ЧЕ.1Моа1509840.

289. 8атиг 8., ЮеЬапоГГМ., Вапкеп К., Ргай 0 .8., СЬартап К.., 011епс1огГО.А. е! а1. Ьоп§-1егт сНтса1 трас* апс! созйеГГесЕуепезз о? оЬейсЬоНс асШ Гог Ше 1геа1теп1: оГ рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. Нерай>1о§у. 2017;65(3):920—928. ЬМрз://ск)1.ог§/10.1002/Ьер.28932. 290. КолуШеу К.У., РПгзсЬЯеЫ О.М., СоотЬз С., Ма1есЬа Е.8., Веззопоуа Ь., Ы I. е! а1. СОВАЬТ: А СопГптпаШгу Тпа1 оГ ОЬеЕсЬоПс Ас1<3 т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз \УйЬ Р1асеЬо апё Ех1егпа1 Соп1го1з. Аш I ОазйоепШгоГ 2025; 120(2):390—400. Ьйрз://скл.ог§/10.14309/а]§.0000000000003029. 291. ВгоокЬай М.А., Маупе ТЛ., СоотЬз С., Вгезкт А., Ыезз Е., Веззопоуа Ь. е! а1. НераЕс геа1-\уогЫ оШсотез \укЬ оЬеЕсЬоНс асШ т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз (НЕКОЕ8): А 1па1 етШаЕоп зйдЕу Еез1§п. Нера1о1о§у. 2025;81(6): 1647—1659. Ьйрз : / / с! о 1.о г § / 1 0 . 1097/Ьер.0000000000001174. 292. Теггасс1ап1 Р., Бе УтсепЕз А., О’АтаШ О., СпзШГеп Ь., Оегизз1 А., 1пуепп221 Р. е! а1. Ьоп§-1:егт еГГесЕуепезз, заГе1у, апс! Нуег зЕГГпезз ЕупапЕсз оГ РВС йеайпеп* \укЬ оЬеЕсЬоНс асШ т геа1-\уог1<1 ШЕР Кер. 2025;7(8): 101448. Ьйрз://Ео1.ог§/10.1016/] .]Ьерг.2025.101448. 293 . СИапшш Е.О., Раз1а А., Са1аЬгезе Р., ЬаЬапса 8., Магепсо 8., Р1еп О. е! а1. 8есопс1-Ыпе Тгеайпеп! Гог РаЕеШз \У11Ь Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз: А 8уз1етаЕс К.еу1елу \ШШ №1луогк Ме1а-Апа1уз1з. Ыуег 1п1. 2025;45(1):е16222. Ьйрз://с1о1.ог§/10.111 1/Ну .16222. 294. ЫпсЬг К.Б., Во\у1из С.Ь., Воуег I., Ьеуу С., Мауо М. Рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: 2021 ргасЕсе §шЕапсе ирЕаШ Ггот Ше Атепсап АззоааЕоп Гог Ше 81ис1у оГ Ыуег 01зеазе8. Нерай)1о§у. 2022;75(4): 1012—1013. Ьйрз://Ео1.ог§/10.1002/Ьер.32117. 295. ЬеизсЬпег М., ОШЕийта 8., Уои Т., НйЬпег К., ВЬаШ 8., ЬеизсЬпег 11. 11гзос1еохусЬоНс асШ апс! ргес!п!зо1опе уегзиз игзоЕеохусЬоПс асШ апс! р1асеЬо т Ше йеайпеп! оГ еаг1у з1а§ез оГ рптагу ЬШагу сптЬоз15. I НерайШ 1996;25(1):49—57. Ьйрз ://<Зо1.ог§/10.101 б/зО 168-8278(96)80327-8. 296. МйсЫзоп Н.С., ВаззепЕте М.Р., Ма1со1т АЛ., ^аШоп АЛ., К.есогЕ С.О., .Гатез О.Р. А рПо1, ЕоиЫе-ЬНпЕ, сопйоИеЕ 1-уеаг 1па1 оГ ргеЕтзо1опе йеайпеп! т рптагу ЬШагу С1ГгЬоз1з: ЬераЕс ^тргоуетеп! Ьи1 §геа!ег Ьопе 1озз. Нера1о1о§у. 1989; 10(4):420-429. Ьйрз://Ео1.ог§/10.1002/Ьер. 1840100405. 297. РПгзсЬЯеШ О.М., Веиегз II., Кирстзказ Ь., Ой Р., Вег§яшз1 А., РагккПа М. е1 а1. А р1асеЬо-сопйо11е<1 гапс!от1зе(11па1 оГЬис!езоп!с1е Гог РВС Го11о\ут§ ап тзиГПс1еп1

гезропзе 1о 1ГОСА. .1 Нера1о1. 2021 ;74(2):321—329. Ьйрз://с!о1.ог§/10.1016/] .]Ьер.2020.09.011. 298. КаиНатеп Н., РагккПа М., Ыеиуопеп М., 8апе Т., Кагуопеп А.Ь., Ыити Н. е! а1. РЬагтасоктеНсз апс! Ьопе еРРес1з оГ Ьис1езоп1с1е т рптагу ЫНагу с1ггЬоз1з. АНтеп! РЬагтасо1 ТЬег. 2006;24(11-12): 1545-1552. Ь«рз ://а01.ог§/10.1111/).1365- 2036.2006.03155.x. 299. МоНпаго А., МагзсЬаН Н.11. \УЬу БоезпЧ Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз Кезропс! 1о 1штипозирргезз1уе МеШсаНопз? Сигг Нера1о1 Кер. 2017;16(2):119—123. Ьирз://с1о1.ог§/10.1007/з 11901-017-0345-у. 300. РПгзсЫРеЫ О.М., ОегзНмп М.Е., 81гаизз К.., Мауо МЛ., Ьеуу С., 2ои В. е! а1. 11з1ектитаЬ Рог райегиз \укЬ рптагу ЬШагу с!ю1ап§Шз \уЬо Ьауе ап таНециак: гезропзе 1о игзокеохусЬоНс ас1с1: А ргооР-оР-сопсер! зШНу. Нера1о1о§у. 2016;64(1): 189—199. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер.28359. 301. Тзиёа М., МогкоШ V., Ыап 2.Х., 2Ьап§ V/., УозЫНа К., \УакаЬауазЫ К. е! а1. ВюсЬегшса1 апс! кптипо1о§1с еРРес1з оР гких1таЬ т райепСз \укЬ рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з апс! ап тсотр1е1:е гезропзе 1о игзос!еохусЬоНс аск!. Нера1о1о§у. 2012;55(2):512-521. Ьйрз://с!о1.ог§/10.1002/Ьер.24748. 302. Хи С., Уие К.., Ьу X., \Уап§ 8., Ои М. ЕРГюасу апс! заРе1у оР рЬагтасо1о§1са1 1п1егуепйопз Рог ргигкиз т рг1тагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: А зузГетакс геу1е\у ап<3 те!аапа1уз1з. Ргоп! РЬагтасок 2022; 13:835991. ЬРРрз://с1о1.ог§/10.3389/РрЬаг.2022.835991. 303. НетрР1т§ \^ ., ОгипЬа§е Р., ОП§ег К., К.е1сЬе1 С., Веиегз II., 8аиегЬгисЬ Т. РЬагтасоктеНсз апс! рЬагтасоёупагшс асНоп оР ЬиНезопШе т еаг!у- апс! 1а1е-з1а§е рптагу ЫНагу сктЫшз. Нера1о1о§у. 2003;38(1): 196—202. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1053/]11ер.2003.50266. 304. Нагтз М.Н., Не Уеег К.С., Ь аттегз АУЛ., СогресЬо! С., ТЬогЬигп Э., 1апззеп Н.Ь.А. е! а1. ТЧитЬег пееНеН 1о 1геа1 лукЬ игзоНеохусЬоНс ас!с! Шегару 1о ргеуеп! Пуег 1гапзр1ап1аНоп ог НеаШ т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. ОиР 2020;69(8): 1502—1509. Ькрз://с1о!.ог§/10.1136/§и1]п1-2019-319057. 305. Ап§и1о Р., Бсскзоп Е.К., ТЬетеаи Т.М., 1ог§епзеп К.А., 8ткЬ С., Бе8о1:е1 С.К. е! а1. Сотрапзоп оР Шгее Нозез оР игзоНеохусЬоНс асШ т Ше 1геа1теп1 оР рптагу ЬШагу С1гг1юз1з: а гапНогтгес! 1па1. I НерайШ 1999;30(5):830—835. Ь«рз ://с!о1.ог§/10.101 б/зО168-8278(99)80136-6. 306. СоЛег-РкНо Н., ЫЬега1 К., Ьорез 8., МасЬаНо М.У., СагуаШо I., 01аз Т. е! а1. РгеН1с1ог8 Рог тсотр1е!е гезропзе 1о игзоНеохусНоПс асЫ т рг1тагу Ь!Нагу сЬо1ап§Шз.

Ба1а Л от а паёопа1 ге§хз1гу оР Нуег ё1зеазе. Ш йеё Еигореап Оаз1гоеп1;его1 2021 ;9(6):699—706. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1002/ие§2.12095. 307. СогресЬо! С., Ь етотпе 8., 8оге1 Р.А., Напзеп В., ШгзсЬйеШ О., Ои1атЬизет А. е! а1. Аёециа1е уегзиз <1еер гезропзе 1о игзоёеохусЬоНс ас1ё т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: То \уЬа! ех1еп1 апс! ипёег луЬа! сопёШопз 18 погта1 а1ка1те рЬозрНа^азе 1еуе1 аззос1а1:её \У1Й1 сотрНсаНоп-Ргее зигУ1Уа1 §ат? Нера1о1о§у. 2024;79(1):39—48. Ьирз://скл.ог§/10.1097/Ьер.0000000000000529. 308. 1ли У., Оио О., 2Ьеп§ Ь., 8ип К., \Уап§ X., Эеп§ 1. е* а1. ЕРРесНуепезз оР РепойЬга1е т Тгеа1теп1:-Ыа1уе Райеп1з \укЬ Рптагу ВШагу СЬо1апдШз: А Капёопёгеё СНшса1 Тпа1. Ат 1 Оаз1гоеп1:его1. 2023; 118(11): 1973—1979. Ь«рз://сЫ.ог§/10.14309/а]§.0000000000002238. 309. Б т § Э., Кеп Р., Оио О., Ыи У., Уап§ С., 2Ьеп§ Ь. е! а1. РепойЬга1:е погтаНяез аИсаНпе рЬозрка^азе апё тргоуез 1опд-1егт ои!сотез т ра0еп1з луНЬ аёуапсеё рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз геРгасШгу 1о игзоёеохусЬоНс асШ. Оаз1гоеп1:его1 Нера1о1. 2023;46(9):692-701. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1016^.§аз1гоЬер.2023.01.001. 310. Оиоуип X., Ба\уе1 О., N 105 Ь., У тап Н., Рап§Рап§ У., 81уиап Т. е! а1. ЕРйсасу апё заГе1у оР РепойЬга1е аёё-оп Шегару т райеп1з \уНЬ рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз геРгас1огу 1о игзоёеохусЬоНс ас1ё: А гейозресйуе зШёу апё ирёа!её те1а-апа1уз1з. Ргоп1 РЬагтасоЬ 2022; 13:948362. Ь«рз://ёо1.ог§/10.3389/РрНаг.2022.948362. 311. 8аееё1ап В., ВаЬа]аш И., Ва§Ьеп Т., 8Ыгтагё Р.О., РоигРага]1 8.М. ЕРйсасу апё заРеЬу оР РРАК а§оп1з1з т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: а зуз1етаёс геу1е\у апё те!аапа1уз18 оР Капёогшгеё СопйоПеё Тпа1з. ВМС Оаз(хоеп1:его1. 2025;25(1):230. ЬПрз://ёо1.ог§/10.1186/з 12876-025-03 821 -2. 312. 8оге1 Р.А., Ь а т Ь., Сагга! Р., 8те1з Ь., Вег§ Т., СагЬопе М. е! а1. СотЫпаНоп оР йЬга1ез \уШ1 оЬеНсЬоНс ас1ё 13 аЫе 1о погтаНзе ЫосЬет1са1 Нуег 1ез1з т райеп1з \уНЬ ёНЕсиНйо-йеа!; рптагу ЬШагу сЬо!ап§Шз. АНтеп! РЬагтасо1 ТЬег. 2021;53(10):1138-1146. Ьирз://ёо1.ог§/10.1111/ар1.16336. 313. ЕРе С., Та§?Паг К., Неппкззоп I., Ьу^ууак Е., А1а1к1т Р., Тпуеё! Н. е! а1. УаПёаНоп оР Шзк 8сопп§ 8уз1етз т ЫгзоёеохусЬоНс Ас1ё-Тгеа1её Раёеп*з \\НШ Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. Ат I Оаз1гоеп1;его1. 2019; 114(7): 1101—1108. Ьирз://ёо1.ог§/10.14309/а]§.0000000000000290. 314. СагЬопе М., Нагтз М.Н., Ь аттегз \М.ё., Магтоп Т., Репеек К.., МасСопеН Ь. СПшса! аррНсаёоп оР Ше ОЬОВЕ апё Тёпкеё К т§ёот-рп тагу ЬШагу сЬо1ап§Шз г!зк

зсогез ш а 1па1 соЬог! оР райеп1з \уШ1 рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. Нера1о1 Сошгпип. 2018;2(6):683-692. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер4.1180. 315. Бе УтсепЕз А., Атриего I., Теггасс1аш Р., Б ’Атабэ Б., Оегизз1 А., СпзШРеп Ь. е! а1. Беуе1ортеп1: апс! УаНдайоп оР а 8сопп§ 8уз1ет 10 РгеШс! Кезропзе 1о ОЬеЕсЬоНс Ас1с1 т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. СПп Оаз1гоеп1:его1 Нера1о1. 2024;22( 10):2062-2074.е 11. Ьйрз://<1о1.ог§/10.1016/],с§Ь.2024.05.008. 316. Клтига К., Такатига М., Такеёа N.. Ша1апаЬе У., Агао У., Така1зипа М. е! а1. Рапз II апё КойегЛат сг11ег!а аге Ше Ьез! ргесНс1огз о!"ои1сотез т раиеп!з улШрптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз т 1арап. Нера1о1 1п1. 2021;15(2):437-443. Ьйрз://скн.ог§/10.1007/з 12072-021-10163-0. 317. СогресЬо! С., СЬагоиШёгез О., Роироп К.. Еаг1у рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з: ЫосЬегшса1 гезропзе 1о 1геа1теп1 апё ргесНсйоп оР 1оп§-1егт ои!соте. I Нера1о1. 2011 ;55(6): 1361-1367. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1016/]]Ьер.2011.02.031. 318. 2Ьап§ Е.Ы., 8Ы Т.У., 8Ы Х.Н., АУап§ Ь., Уап§ УЛ., Ыи В. е! а1. Еаг1у ЫосЬет1са1 гезропзе 1о игзойеохусЬоНс асШ апс! 1оп§-1егт рго§поз1з оР рптагу ЬШагу с й т Ь о з 1з : гезикз оР а 14-уеаг соЬог! зЬдёу. Нера1о1о§у. 2013;58(1):264—272. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1002/Ьер.26322. 319. Оагс1а I., БгагНоуа 8., ОагсЗа М., .1ашско М., Коку Т., Масе] М. е! а1. Тгеа1теп1; гезропзе 1о игзос1еохусЬоНс асШ т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: А зузРетайс геу1е\у апс1 те1а-апа1уз18. Б1§ Е1уег Б1з. 2023;55(10): 1318—1327. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1016/] .сНё.2022.12.010. 320. Магепсо-Р1огез А., Ко]аз А тапз N.. КаЬап Т., 81егга Б., ВагЬа Вегпа1 К., МеШпа-Мога1ез Е. е! а1. ТЬе Ех1ета1 УаНсЬйоп оР ОЬОВЕ ап<3 1Ж-РВС Шзк 8согез Рог РгеШс1т§ 11гзос1еохусЬоПс АсШ ТгеаЬпеп* Кезропзе т а Баг§е И.8. СоЬог! оР Рптагу ВШагу СЬо1апдШз Райеп1з. I СНп Мес1. 2024; 13(15):4497. Ьйрз://с1о1.ог§/10.3390/]ст13154497. 321. Ап§и1о Р., БтЛог К.Б., ТЬетеаи Т.М., 1ог§епзеп К.А., МаНпсЬос М., КатаШ Р.8., Б1скзоп Е.К. ШШгаЕоп оР Ше Мауо пзк зсоге т райеп1з луЕЬ рптагу ЬШагу с1ггЬоз18 гесе1утд игзос1еохусЬоПс асШ. Ыуег. 1999; 19(2): 115-121. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1111/]. 1478-3231.1999.Ш00020.Х. 322. МигШо Регег С.Р., 1оаппои 8., НаззапаИу I., ТпуесН РЛ., СогресЬо! С., уап ёег Меег АЛ. е! а1. 0рйгш2т§ Шегару т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: А1ка1те рЬозрНаРазе а! 81х топШз Ыепййез опе-уеаг поп-гезропс!егз апс! ргесПсРз зиппуак Е1уег 1пк 2023;43(7): 1497-1506. Ь«рз://с1оког§/10.111 1/Ну.15592.

323. Саги^аск) О.О.Ь., Сои1о С.А., ТеггаЪшо О.К.В., Сап?ас1о Е.Ь.К., УШе1а-Ко§ие1га С.А., Реггаг М.Ь.О. е! а1. Кезропзе 1о ЕйзобеохусЬоНс Асгс! Мау Ве Аззеззеё ЕагНег 1о А11о\у 8есопё-Ыпе ТЬегару т РабепЗз ууЬЬ Шгезрогшуе Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. И1§ Э13 8с1. 2023;68(2):514-520. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1007/810620-022- 07654-х. 324. Ь аттегз \У.З., РЕгзсЬйеИ О.М., СогресЬо! С., NеVеп5 Р., Ыпёог К.Э., Запззеп Н.Ь. е! а1. Оеуе1ортеп1 ап<3 УаНёабоп оР а 8сопп§ 8уз1ет 1о РгеШс! ОиЗсотез оР РабепЗз \\ШЬ Рптагу ВШагу С1ггЬоз1з К.есе1ут§ НгзоёеохусЬоНс АсШ ТЬегару. Оаз1;гоеп1его1о§у. 2015; 149(7): 1804-1812.е4. Ьйр5://с1о1.ог§/10.1053/).§;а51го.2015.07.061. 325. ЕЬЬоЬоп Е., СЬип§ К..Т. 8уз1етабс геу1елу: еРПсасу оР Шегар1ез Рог сЬо1ез1абс ргигЬиз. ТЬегар А с1у ОазйоепЗегоЬ 2023; 16:1756284823 1172829. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1177/17562848231172829. 326. БйП М.М., Кгешег А.Е. ЕуаШабоп апс! Мапа§етепЗ оР РгигЬиз т Рг1тагу ВШагу СЬо1ап§Шз. СНп Ыуег 01з. 2022;26(4):727-745. Ь«рз://ао1.ог§/10.1016/] .сЫ.2022.06.009. 327. Якубовский А.В., Прашнова М.К., Никифорова Э.А. Почесуха узловатая у пациентов с первичным билиарным холангитом. В: Актуальные проблемы науки и техники. Инноватика: сборник научных статей по материалам X Международной научно-практической конференции. Уфа; 2023. Ч. 3. С. 34-41. 328. КоуусИеу К.У., Ьикебс V., СЬартап К., НйзсЫгеЫ О.М., Роироп К.., 8сЬгатт С. е1 а1. А гапёопнгес! 1па1 оР оЬебсЬоНс асШ топоШегару т рабеп1з ууЬЬ рптагу ЬШагу сЬо1апдШз. Нера1о1о§у. 2018;67(5): 1890—1902. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер.29569. 329. Ми11ег С., Роп§га1г 8., Р1сШсЬ 3., Реппег Е., КаШег А., 8сЬетрег М. е1 а1. Тгеа1теп1: оРргигЬиз т сЬгошс Пуег Шзеазе ууЬЬ Ше 5-Ьу<Згоху1:гур1:атте гесер1ог 1уре 3 ап1а§ошз1 опёапзейоп: а гапёогшгеё, р1асеЬо-соп1го11ес1, боиЫе-ЬНпб сгозз-оуег 1па1. Еиг 3 ОазйоепШго! НерайЯ. 1998; 10( 10):865—870. Ьйрз://(Зо!.ог§/10.1097/00042737-199810000-00010. 330. О’ОопоЬие 3.\У., Регейа 8.Р., А зЬс1о\уп А.С., НащЬ С.О., \\Шктзоп З.Я., \\ШПатз К. А сопйоПеё 1па1 оР опёапзейоп т Ше ргигйиз оР сЬо1ез1аз1з. АНтеп! РЬагтасо1 ТЬег. 2005;21(8):1041-1045. ЬПрз://ёо1.огв/10.1111/].1365- 2036.2005.02430.x.

331. 8Ьеп N.. Рап I., М1ао Н., 2Ьап§ Н., Х т§ Ь., Уи X. ПЬгаГез Гог Ше ГгеайпепГ оГ ргипШз т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: а зузШтаЕс геу1е\у ап<1 те1а-апа1уз1з. Апп РаШа! Мед. 2021; 10(7):7697—7705. Ь«рз://ёо1.ог§/10.21037/арт-21-1304. 332. ОЬеШ СЛЧ., СаггиШегз 8.0. ТгеаГтеп! оГргипШз т рптагу ЬШагу С1ггЬоз13 луНЬ пГатрт. КезиЬз оГ а ёоиЫе-ЬНпд, сгоззоуег, гапёогтгеё Гпа1. Оаз1гоеп1;его1о§у. 1988;94(2):488-493. Ьйрз://скм.ог§/10.1016/0016-5085(88)90442-8. 333. ВасЬз Ь., Рагёз А., Е1епа М., Р1ега С., Коёёз I. Сотрапзоп оГ пГатрют МШ рЬепоЬагЫГопе Гог ГгеаГтепГ оГ ргипШз т ЬШагу с1ггЬоз13. ЬапсеГ 1989; 1(8638):574— 576. Ьйрз://до1.ог8/10.101 б/зО 140-6736(89)91608-5. 334. РоёезШ А., Ьорег Р., Тег§ К., УШатП Р., Р1огез Б., Маз1ш К. е! а1. Тгеа1теп1 оГ ргипШз оГ рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з луНЬ пГатрт. Бщ Бхз 8сй 1991 ;36(2):216—220. Ьйрз://сЫ.огд/10.1007/ВР01300759. 335. Тапёоп Р., Ко\уе В.Н., Уапёегтеег В., В ат У.О. ТЬе еШсасу апё заГе!у оГЫ1е АсШ ЫпШп§ а§еп!з, орхоЮ ап1а§отзГз, ог пГ атрт т Ше 1геа1тепГ оГ сЬо1ез1;а81заззотаШё ргипШз. Ат I Оаз1гоеп1;его1. 2007; 102(7): 1528-1536. ЫГрз://с1о1.ог§/10.1111/). 1572-0241.2007.01200.x. 336. КЬигапа 8., 8т§Ь Р. Ш Гатрт 15 заГе Гог 1геа1теп1 оГ ргипШз ёие Го сЬгошс сЬо1езГаз1з: а теГа-апа1уз15 оГ ргозресЬуе гапёогшгеё-сопГгоИеё 1гха1з. Ыуег 1пГ. 2006;26(8):943—948. Ь«рз://ёо1.ог§/10.111 У]. 1478-3231.2006.01326.x. 337. НоГтапп А.Р. ШГатрют апё ГгеаГтепГ оГ сЬоЬзГаЕс ргипШз. ОиГ. 2002;51(5):756-757. Ь«рз://с!о1.ог§/10.1136/§иГ.51.5.756. 338. \\Ш1ГЬа§еп Р.Н., 8Гегшеп Е., Нор \У.С., Ука1е О., ВегГоЬШ М., Уап Виигеп Н.К.. Ога1 паКгехопе ГгеаГтепГ Гог сЬо1езГаГ1с ргипШз: а ёоиЫе-ЬНпё, р1асеЬо-сопГго1Ы зГиёу. ОазГгоепГего1о§у. 1997; 113(4): 1264—1269. ЬГГрз://ёо1.ог§/10.1053/§азГ.1997. V113 .рт9322521. 339. Тег§ К., Согопе1 Е., 8огёа Д., Мипог А.Е., Ртёог Е ЕШсасу апё заГеГу оГ ога1 пакгехопе ГгеаГтепГ Гог ргипШз оГ сЬо1езГаз1з, а сгоззоуег, ёоиЫе Ы тё, р1асеЬосопГгоИеё зГиёу. I НераШ1. 2002;37(6):717-722. ЬГГрз://ёо1.ог§/10.1016/з0168- 8278(02)00318-5. 340. Вго\утп§ 1., СотЬез В., Мауо МЛ. Еоп§-Гегт еШсасу оГзегГгаНпе аз а ГгеаГтепГ Гог сЬо1ез1аЕс ргипШз т раёепГз \укН рптагу ЬШагу спгЬозхз. А т I Оаз1гоеп1его1. 2003;98(12):2736-241.Ь«рз://ёо1.ог§/10.1111/].1572-0241.2003.08662.x.

341. Мауо МЛ., Напрет I., 8а1ёапа 8., ЗасоЬе Н., ОеШсЬеху У., КизЬ АЛ. 8ег1гаПпе аз а ГкзЫте (геайпепГ Гог сЬо1ез1а1хс ргигкиз. Нера1о1о§у. 2007;45(3):666-674. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер.21553. 342. Стельмах В.В., Коваленко А.Л., Козлов В.К. Эффективность препарата «Ремаксол, раствор для инфузий» в терапии больных с синдромом внутрипеченочного холестаза при хронических диффузных заболеваниях печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;(4):89—98. 343. ЛупсЬ Е.1Л, Сатраш С., Шпосепб Т., Вга§ош О., В1а§пн М.К.., РоЛе Р., ОаШ А. ШёегзХапФп^ Габ§ие т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: Ргот раШорЬузю1о§у 1о 1геа1теп1 регзресШуез. \УогЫ I НераФк 2022; 14(6): 1111—1119. Ьирз://с1о1.ог§/10.4254/\у]Ь.у14л6.1111. 344. Бикбулатова Л.Ф., Кутлубаев М.А., Ахмадеева Л.Р. Шкала оценки усталости (перевод на русский язык), адаптация и оценка психометрических свойств в стационарах клиник неврологии и терапии. Медицинский вестник Башкортостана. 2012;7(1):37—42. 345. ёасоЬу А., Каппагё А., Виск Б., ВЬа1а К , №\\коп ЛЬ., ёатез О.Р., Лэпез В.Е. ОеуеЬртеп!, уаНёабоп, апё еуа1иабоп оГШе РВС-40, а Шзеазе зресШс ЬеакЬ ге1а!ес1 циа1ку оГ ПГе теазиге Гог рптагу ЬШагу скгЬозхз. ОиГ 2005;54(11):1622—1629. ЬЫрз://с1о1.ог§/10.1136/§хк.2005.065862. 346. 8\уат М.О., Лопез Б.ЕЛ. Ра%ие т сЬготс Нуег Шзеазе: Ые\у хпзх^ЬРз апё Шегареибс арргоасЬез. Ыуег 1п1. 20 19;39(1):6—19. Ькрз://скч.ог§/10.111 1/Ну . 13919. 347. Ргеег А., АУПНатз Р.К., Вигтап 8., Науёеп Л, Агтз1гоп§ МЛ., ТпуеШ РЛ. А Ьоше-Ьазеё ехеплзе рго§гатше акепиа^ез Габ§ие т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: Кезикз Ггот Ше ЕХС1ТЕБ сПшса1 1па1. ШЕР Кер. 2024;6(12): 101210. Ькрз ://ёо1.ог§/ 10.1016/) )Ьерг.2024.101210. 348. Лопез В.Е., ВЬа1а N.. Виг1 Л., ОоМЫай Л., Рппсе М., № \ у1оп Л.Л. Роиг уеаг Го11о\у ир оГ Габ§ие т а §ео§гарЫса11у ёеГтеё рптагу ЬШагу с 1 гт Ь о з1 5 рабеп! соЬогк ОиГ 2006;55(4):536-541. Ь«рз://скм.ог§/10.1136/^1.2005.080317. 349. \УипзсЬ Е., Кгик В., 8пагзк1 Е., Вазак О., Кга\усгук М., МПкхехуюг Р. Р1азтарНегез13 т Ше ГгеакпепГ оГ сЬготс Гак§ие т райегкз \укН рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. Ро1 АгсЬ Ь к ет Меё. 2021; 131 (2):205—207. Ькрз://Шл.ог§/10.20452/рат\у.15690. 350. Райхельсон К.Л., Кондрашина Э.А. Адеметионин в лечении повышенной утомляемости/слабости при заболеваниях печени: систематический обзор.

Терапевтический архив. 2019;91(2):134—142. Ь«рз:/ЛЫ.ог§/10.26442/00403660.2019.02.000130. 351. \УипзсЬ Е., К.а52е]а-\Ууз20гшгзка 1., ВагЫег О., МШйелуюг М., Кгалусгук М., МИк1ешс2 Р. ЕРРес! ор З-аНепозуНЬ-теЙНошпе оп Нуег ЫосЬепнзйу апё циаШу о? ПРе т раНеп1з \у!1Ь рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз 1геа1ес1 \уЬЬ игзос!еохусЬоНс асШ. А ргозресНуе, ореп 1аЬе1 рПо! зЬдбу. 1 Сазйойгёезйп Ыуег В1з. 2018;27(3):273-279. Ь«рз://<То1.огё/10.15403^§Ш.2014.1121.273 Лег. 352. РюгеШ О. 8-абепозу1те1:Ыоптет Ше 1геа1теп1 о!' тЛаЬераНс сЬо1ез!;аз1з оР сЬготс Нуег Шзеазе: А НеШ 1па1. Сигг ТЬег Кез СНп Ехр. 1999;(60):335—348. 353. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Оценка эффективности препарата Гептрал у больных хроническими диффузными заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза. Клиническая медицина. 1998;76(10):45—48. 354. Р1огеаш А., 8саРЯсИ М., Сосо В., СНаптт Е.О., ЬаЬапса 8., Вопашйэ Е. е! а1. Рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: регсерНоп апб ехрес1аНоп оР Шпезз. Б1§ Ыуег Б1з. 2022;54(9): 1230-1233. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1016/] .61(1.2022.02.006. 355. Бага 1., Езр1поза-Моп1а§и1 N.. КаШг А., Ьап§епЬасЬег Б., Не1)епз М., 81е§е1 Р. е! а1. 8утр1от КерогНпд т РаНеп1з \уЬЬ Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз: НщЬег Вигбеп оР 8утр1;от Бе1есНоп Б з т § ап НйегасНуе Арр. Бщ Б1з. 2025;43(2): 170—178. Ь«рз://6о1.ог§/10.1159/000543229. 356. Ы 8., Ы А., Киап Р., 2Ьап§ XV., СЬеп I., Ниап§ С., Ле У. ЕуаНдаНоп оРШе СНшса1 СЬагас^епзНсз оРБгу Еуе 8есоп6агу 1о Б1РРегеп1 Турез оРЫуег Б1зеазез. ОрЬШа1шо1 ТЬег. 2023;12(5):2493—2503. Ьйрз://скн.ог§/10.1007/з40123-023-00747-4. 357. Насонов Е.Л. Российские клинические рекомендации. Ревматология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 464 с. 358. Мауга§ап1 С.Р., Мои1зорои1оз Н.М. СопуепНопа1 Шегару оР8]о§геп’з зупбгоше. СНп К.еу А11ег§у 1шшипо1. 2007;32(3):284-291. Ьйрз://6о1.ог§/10.1007/з12016-007- 8008-3. 359. Макеева И.М., Дорошина В.Ю., Аракелян М.Г. Ксеростомия и средства, облегчающие ее проявления. Стоматология. 2013;5(3): 12—13. 360. Суворова А.А., Батыршин А.Д. Лечение пациентов, страдающих ксеростомией с помощью стимуляторов слюноотделения и заменителей слюны. Молодежный инновационный вестник. 2024; 13(81 ):509—510. 361. Лебедев М.В., Захарова И.Ю., Керимова К.И. Ксеростомия (синдром сухого рта. Вестник Пензенского государственного университета. 2018;(3): 19—22.

362. Васильев Ю.Л., Слюсар О.И., Коломийченко М.Е. Опыт использования зубных паст без лаурилсульфата натрия у пациентов с ксеростомией. Стоматология детского возраста и профилактика. 2015;14(1):62—65. 363. Акулович А.В., Бузова Е.В., Боровская А.Б., Якунина Л.А., Купец Т.В., Матело С.К. Эффективность применения зубной пасты К.О.С.8. РКО Мо1з1ип2т§ у пациентов с ксеростомией. Клиническая стоматология. 2022;25(2): 13 8—143. Ь«рз://бо1.ог§/10.37988/1811-153Х_2022_2_138. 364. Кулик И.В., Соболева Т.Ю., Хромова Е.А., Гордеева В.А., Евсеева И.К., Гордеева М.В. Эффективность применения зубной пасты на основе ксилита и альгината у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом и сахарным диабетом II типа, страдающих ксеростомией. Пародонтология. 2021 ;26(1):65—71. Шщз://с1о1.оп>/10.33925/1683-3759-2021-26-1-65-71. 365. Попова А.Н. Крайнов С.В. Новые подходы к симптоматическому лечению ксеростомии. Со11оцишт-1оита1. 2017;(10):39—41. 366. ОосШа К., Тискег К.М., В1еЫ С., АгсЬег О.Р., М пкт 8. Нитап уа§та1 рН апб гшсгоЬю1а: ап ирба1е. Оупесо1 Епбосппок 2018;34(6):451-455. ЬМрз ://боьог§/10.1080/09513590.2017.1407753. 367. Мап§ Р .^ ., М1сЫе1еШ Р., О’Коигке К., СаисЬ-Бибек К., 01атап(: N.. Вооктап А., НеаШсо1е I. Рптагу ЬШагу сптЬоз1з, зюса сотр1ех, апб бузрЬа§1а. ОузрЬа§1а. 1997; 12(3): 167-170. Ь«рз://бо1.огв/10.1007/РЬ00009532. 368. \У1е§апб1., Ргапке А., МйПег Т., 8*ет К., Вап1е1 Н., ОйпШег К. е! а1. 8иЬ-орбта1 Шегару оГ рабеп1;з \уйЬ рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз (РВС) т Ше геаРПГе з1еШп§ оГ Ше Оегтап РВС соЬогР 2 ОазЛоеШегок 2024;62(11): 1931—1942. Ьирз://бо1.ог§/10.1055/а-2382-7720. 369. Рискег А.Б., 8.М., №сЬо1з 1.1. Оуег Ше соип!ег (ОТС) агЛШс1а11еаг бгорз Гог бгу еуе зупбготе. СосЬгапе Оа1аЬазе 8уз1 Кеу. 2016;2(2):С0009729. Ьирз://скн.ог§/10.1002/14651858.С0009729.риЬ2. 370. ТаШртаг 8., Акрек Е.К. Тор1са1 сюШзропп т Ше 1геа1теп1 оГ оси1аг зигГасе б1зогбегз. Вг 1 ОрЬШа1то1. 2005;89(10): 1363—1367. ЬЛрз://скм.ог§/10.1136/Ь]о.2005.070888. 371. Као А.Т., Оир1а А., СЬаиЬап Т., Вази 8., ВаШа И., 8Ьагта N. е! а1. ЕШсасу апб заГе1у оГ 0.05% т1се11аг папо-рагПси1а1е (МЫР) сус1озрог1пе орЬШа1т1с ети1з1оп т Ше 1геа1теп1 оГ тобегаШ-Ш-зеуеге кегаШсопщпсбуШз зюса: а 12-луеек, тиШсеШег,

гапёогшгеё, асбуе-сопйоНеё 1па1. ВМС ОрЬЙ1а1то1. 2023;23(1):121. Ьйр5://ёо1.ог§/10.1186/з12886-023-02838-г. 372. УЬаН С., МтпШ А., Р1§па1аго Р., Ма§1юпе "ЧУ., Бе1 Рара N. Мапа§етеп1: оР 8)б§геп’з Зупёготе: Ргезеп! 1ззиез апё РиШге РегзресЬуез. Ргоп! Мес! (Ьаизаппе). 2021;8:676885.Ьйрз://ёо1.ог§/10.3389/Ртеё.2021.676885. 373. Тз1Ре1ак1 К., КЬзоз О., РазсЫёез С.А., А1ашапоз У., Ейах1аз V., Уои1§ап Р.У. е! а1. Ога1 рПосагрте Рог Ше йеайпеп! оР оси1аг зутрйэтз т райепк луЬЬ 8)б§геп’з зупёготе: а гапёогтзеё 12 луеек сопйоНеё зШёу. Апп КЬеит Э13. 2003;62(12):1204— 1207. Ьйрз://<км.ог§/10.1136/агё.2002.003889. 374. Лп-8П Р., 8ип-Р1ее Н., 8еип§СЬеоп У., 1еоп§\Уоп С., Куип§-АЬ I., МьЬа С., 8ип§-Н\уап Р. 1ттипе тоёикбоп Ьу геЬаппр1ёе т а тоизе тоёе1 оР 8)о§геп’з зупёготе ут Т апё В се11 ге§и1аёоп. 1тшипо1 Лей. 2019;214:1-7. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1016/]лт1е1:.2019.07.005. 375. КоЬазЫ М., 1зЫтаги К., АгакаЫ К., НауазЫ У. ЕРРесйуе йеайпеп! \уЬЬ ога1 аёгттзйаёоп оРгеЬат1р1ёе т а тоизе тоёе1 оР8]б§геп’з зупёготе. Аг&гШз КЬеит. 2008;58(2):389-400.Ьйрз://ёо1.огв/10.1002/аг1.23163. 376. 8и§а1 8., ТакаЬазЫ Н., ОЬк 8., МзЫпапк М., Таке1 М., 8а\уаёа 8. е! а1. ЕРГюасу апё заРе!у оР геЬапнр1ёе Рог 1Ье йеа1теп1 оР ёгу тоиёз з у т р к т з т раёеп1з \уЬЬ 8]бдгеп’з зупёготе: а ёоиЫе-ЬПпё р1асеЬо-сопйо11её тиЫсеп1:ег 1па1. Моё КЬеитаЫ. 2009; 19(2): 114-124. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1007/з 10165-008-0141-1. 377. Хохлова А.Р., Робакидзе Н.С., Райхельсон К.Л., Клур М.В., Давтян Н.Р. Особенности стоматологического статуса больных с первичным билиарным холангитом. Институт стоматологии. 2025;(1):86—88. 378. Атрушкевич В.Е., Островская Л.Ю., Булкина Н.В. Хронический пародонтит: клинические рекомендации. М.; 2024. Режим доступа: Ьйрз://е- 51ота{о1о§у.ги/ёЬесй)г/рго1:око15/с1т_гес_]ап2025/025.ёосх. 379. Блашкова С.Л., Фазылова Ю.В., Атрушкевич В.Г. Простой маргинальный гингивит: клинические рекомендации. М.; 2024. Режим доступа: Ьйрз://е- 81ота1о1о§у.ги/ёЬес1:ог/рго1:око18/с1т_гес_)ап2025/020.ёосх. 380. Лебедев М.В., Захарова И.Ю., Керимова К.И. Ксеростомия (синдром сухого рта // Вестник Пензенского государственного университета. - 2018. - №3 (23). С. 19-22

381. Евсюкова С.А., Шпулина О.А., Копельян Н.Н. Сравнительная эффективность средств стимуляции слюноотделения в норме и при ксеростомии. Архив клинической и экспериментальной медицины. 2022;31(1):74-78. 382. Еигореап АззоЫаНоп Гог {Не ЗйкЗу о!- (Ее Ыуег. EASL СНшса1 РгасНсе ОиЫеПпез оп пЫгШоп т сЬгошс Нуег (Нзеазе. I Нера1о1. 2019;70(1):172—193. Ьйрз://скм.ог§/10.101 б/^Ьер.2018.06.024. 383. Ьеуу С., ЫпНог КХ). Мапа§ешеп1 оГ оз1еорогоз13, ГаЕзоЫЫе уН атт НеЯЫепЫез, ап<3 ЬурегНрЫегша т рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. СНп Ыуег Б1з. 2003;7(4):901-910. Ь«рз://с1о1.огё/10.1016/з 1089-3261 (03)00097-7. 384. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., Дзеранова Л.К., Каронова Т.Л., Ильин А.В. и др. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина И у взрослых. Проблемы эндокринологии. 2016;62(4):60-84. Ьйрз :// с!о 1.о г § / 10.14341 /ргоЫ201662460-84. 385. \Уап§ 2., Реп§ С., \Уап§ Р., 8ш X, ХУап§ У., 8ип О., Ыи М. 8егиш уйштпп Б 1еуе1 18 ге1а1ес1 1о сНзеазе рго§геззюп т рптагу ЫНагу сЬо1ап§Шз. 8сапс1 I Саз1гоеп1его1. 2020;55(11): 1333-1340. Ь«рз://скн.ог8/10.1080/00365521.2020.1829030. 386. РЫШрз .Т.К., Ап§и1о Р., РеЛегзоп Т., Ыпбог К.Б. Ра1>5о1иЫе у к а т т 1еуе1з т раЕеп(;з \уНЬ рптагу ЫНагу сйтЬоз^з. А т I Оаз1гоеп(;его1. 2001 ;96(9):2745—2750. ЬИрз:/Лкн.ог§/10.1111/]. 1572-0241.2001.04134.x. 387. ОиапаЬепз 14., Мопе§а1 А., СегНа Б., Мих{ А., СНГге Ь., Репз Р., Рагёз А. Капёогтгес! 1па1 сотрапп§ топ(Ыу 1Ьапёгопа1е апб \уеек1у а1еп<Згопа1е Гог оз1;еорогоз1з т раНеЫз \укЬ рптагу ЫНагу с1ггЬоз13. Нера1о1о§у. 2013;58(6):2070— 2078. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер.26466. 388. \Уо1ГЬа§еп Р.Н., уап Виигеп Н.К., Неп ОиНеп XXV., Нор XV.С., уап Ьеетуеп ХР., 8сЬа1т 8.ХУ., Ро1з Н.А. СусНса1 еНс1гопа(;е т (Не ргеуепНоп оГ Ьопе 1озз т согНсо8(:его1с1-(:геа1;ес1 рптагу ЫНагу стНоз1з. А ргозресНуе, соп(го11ес1 рПо( зШНу. 1 Нера(о1. 1997;26(2):325-330. ЬНрз://с1о1.огё/10.101 б/зО 168-8278(97)80048-7. 389. Агазе У., Тзишуа К., Н1гозе 8., 0§пуага К., Уоко(а М., Апгт К. е( а1. ЕШсасу апН 8аГе(у оГЗ-Уеаг БепозитаЬ ТЬегару Гог Оз(:еорогоз15 т РаНеЫз АиПнттипе Ыуег 01зеазез. Нера(о1о§у. 2020;71(2):757-759. Ь((рз://скн.ог§/10.1002/Ьер.30904.

390. КисПс 1.8., СНУаса V., КгзЬс М.Ы., В)е1акоу1с О., СПииё С. ЕНзрЬозрЬопа^ез Гог оз 1еорогоз 18 т рптагу ЬШагу с1ггЬоз13. СосЬгапе Эа^аЬазе 8уз1 Кеу.

2011;(12):С0009144. ЬКрз://с1о1.оге/10.1002/14651858.С0009144.риЬ2. 391. ОапГогс! С.1., Егаг О., ТпуесИ Н.Э., Таррег Е.В., Вопйег А. ТЬе РЬагтасо1о§ю Мапа§ешеп1: о!" Оз1еорогоз1з т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз: А 8уз1:етаЬс Кеу1е\у апс! Ме1а-Апа1уз13. I С1т ОепзЬот. 2020;23(2):223-236. Ьйрз://скм.ог§/10.101 6/) .]осс1.2019.05.003. 392. ОиапаЬепз N.. Рагёз А., Мопе§а1 А., Репз Р., Ропз Р., А1уагег Ь. е! а1. ЕЬс1гопа1:е уегзиз ПиогШе Гог 1геа1теп1 оГоз1еореп1а т рптагу ЪШагу с1ггЬоз1з: ргеНттагу гезиЬз айег 2 уеагз. Оаз1гоеп1;его1о§у. 1997; 113(1):219—224. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1016/50016- 5085(97)70098-2. 393. Миз1аНк I., Ре1е1епг М., Ооптагг 2 . ЕГГес1з оГ а1епс!гопа1е оп Ьопе тазз т раЬеп1:5 \уЬЬ рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з апс! оз1еорогоз1з: ргеНттагу гезиЬз айег опе уеаг. 8сапс1 I Оаз1гоеп1;его1. 2005;40(7):873—874. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1080/00365520510023279. 394. КиШс 1.8., Рогора! О., КгзНс М.Ы., В)е1акоу1с О., 01ии<1 С. Ногтопе гер1асетеп1 Гог оз1еорогоз15 т \уотеп луЬЬ рптагу ЬШагу сЬтЬо515. СосЬгапе БаШЬазе 8уз1 Кеу. 2011;(12):С0009146. ЬОрз://скм.ог§/10.1002/14651858.СО009146.риЬ2. 395. Р1огеаш А., Сагга^оп N.. РгапсезсЬе! I., Сапеззо Р., 8а1тазо Ь., ВаИо V. Ме1аЬоНс зупсЬоте аззос1а1ес1 луЬЬ рптагу ЬШагу сЬтЬо815. 1 СНп Оаз1гоеп1;его1. 2015;49(1):57—60. Ьйрз://скп.ог§/10.1097/МС0.0000000000000029. 396. АЬи К.а)аЬ М., Кар1ап М.М. 81айпз т рптагу ЬШагу сЬтЬоз1з: аге Шеу заГе? Б 18 8с1. 2010;55(7):2086—2088. Ь«рз://с1о1.огё/10.1007/з 10620-009-0988-9. 397. СЬа1азаш К., Вопкоузку Н.Ь., Роп1апа К., Ьее XV., 81о1г А., Та1\уа1каг 1. е! а1. РеаШгез апс! (М сотез оГ 899 РаНеп1з \уЬЬ От§-1пс1исес1 Ыуег Ьуигу: ТЬе 01ЬГЫ РгозресЬуе 81ис1у. Оаз1гоеп1его1о§у. 2015; 148(7): 1340—1352.е7. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1053/].§а81;го.2015.03.006. 398. Зиуакоую Т., Ри12-ВапкиН С., Раи1ег О., 8сЬагпа§1 Н., ^а§пег М., 81асПЬаиег V. е1 а1. А1огуаз1:аЬп т раЬеп1з \уЬЬ рг1тагу ЬШагу с1ггЬоз18 апс1 тсотр1е1:е ЫосЬет1са1 гезропзе 1о игзоНеохусЬоНс аскк Нера1о1о§у. 2007;46(3):776-784. Ьйрз://скн.ог§/10.1002/Ьер.21741. 399. СазЬ XV..!., 0 ’№Ш 8., О’БоппеИ М.Е., МсСапсе О.К.., Уоип§ 1.8., МсЕпепу I. е! а1. КапНогшгес! соп1го11ес1 1па1 аззезз1п§ Ше еГГес! оГ 81туаз 1аЬп т рптагу ЬШагу с1пЬоз13. Ыуег 1п1. 2013;33(8): 1166-1174. Ь«рз://с1о1.ог§/10.111 1/Ну. 12191.

400. Кип К.О., ЬоотЬа К., Ргокор ЬЛ., 8т§Ь 8. 81аНп ТГзе апё Шзк оР СкгЬоз^з апс! Ке1а1ес1 СотрНсаНопз т РаНеп1з луНЬ СЬгошс Глуег 01зеазез: А 8уз1:етаНс Кеу1е\у апс! Ме1:а-апа1уз1з. СНп Оаз1гоеп1;его1 Нера1о1. 2017; 15(10): 1521—1530.е8. ЬПрз://скл.ог§/10.1016/] .с§Ь.2017.04.039. 401. Мап§юпе С.М., Ваггу МЛ., №сЬо1зоп \У.К., СаЬапа М., СЬе1толу Б., Сокег Т.К. е! а1. 81аНп 11зе Рог Ше Рптагу РгеуепНоп оР СагсНоуазсШаг 01зеазе т АскШз: 118 РгеуепНуе 8егу1сез Тазк Рогсе КесоттепНаНоп 81а1;етеп1.1АМА. 2022;328(8):746- 753. Ьирз://с1о1.ог§/10.1001 I]ата.2022.13044. 402. У т р ., Ы 1., Х1а У., 2Ьап§ К., \Уап§ I., Ьи \\^. е! а1. 8уз1етаН с геУ1е\у ап(1 те1аапа1уз1з: ЬегаРШга^е т раНеп1:з ууНН р п т а г у ЬШагу сктЬо 818. Оги§ Б е з Эеуе1 ТЬег. 2015;9:5407-5419. Ь«р5://ао1.ог§/10.2147/1ЛЛ)Т.892041. 403. ВоНег К.., <1е Упез Е.8., Рагёз А., НеШег I., Кетрег Е.М., 2\утс1егтап К. е! а1. Р1Ьга1ез Рог [Не 1геа1теп1 оР сЬо1ез1аНс НсЬ (Р1ТСН): зНШу рго!осо1 Рог а гапкогшгес! соп1го1Ы 1па1. Тпа1з. 2017; 18(1):230. Н«рз://с1о1.огё/10.1186/з 13063-017-1966-8. 404. Ыетез К., АЬег§ Р., ОуШп§ Н., 1зоп1ет1 Н. СЬо1ез1;его1 те^аЬоНзт т сЬо1ез1аНс Пуег Шзеазе апс! Нуег 1гапзр1ап1:аНоп: Ргот то1еси1аг тесЬаш зтз 1о сНшса1 1трПсаЕопз. \Уог1с1 I Нера1о1. 2016;8(22):924—932. Ьирз://с1о1.ог§/10.4254Лу]Ь.у8Л22.924. 405. ТпуеШ РЛ., К иш а §1 Т., А1-НагШу N .. СоНезси С., ЛМагс! 8., СНеип§ А., КНгзсЬГюИ О.М . Ооос! т а ! е т а 1 апс! РеРа1 о и !со тез Рог рге§пап1 \у о т е п \укЬ рг1тагу

ЬШагу с1ггЬоз13. СНп Оаз1гоеп1его1 Нера1о1. 2014; 12(7): 1 1 7 9 -1 185.е1. Ьйрз://скн.ог§/10.1016/] ,с§Ь.2013.11.030.

406. РЬгеаш А., 1пРап1о1то С., РгапсезсЬе! I., Тепе 1.М., Сагга§оп И., Всуа А. е! а1. Рге§папсу апЛ рптагу ЬШагу с1пЬоз1з: а сазе-соп1:го1 зйкЛу. СНп Кеу А11ег§у 1ттипо1. 2015;48(2-3):236-242. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1007/з12016-014-8433-2. 407. ЕРе С., ОгазЬп Е., Ригпак Т. Ои1соте оРрге§папсу т раНеп1з \укЬ аиКнттипе ЬераННз/рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з оуейар зупскоте: а герогР оР 1\у о сазез. СНп Кез Нера1о1 Оаз1хоеп1:его1. 2011 ;35(10):687—689. Ь«рз ://скл.ог§/10.1016/) .сНпге.2011.06.003. 408. ЕРе С., КаЬгатапод1и-Акзоу Е., УНтаг В., Огзекег В., Такс1 8., ЯоасЬ Е.С. е! а1. Рге§папсу т \уотеп \укЬ рптагу ЬШагу с1ГгЬоз13. Аи1о1ттип Кеу. 2014;13(9):931—935. Ьйрз://скй.ог§/10.1016/].аи1геу.2014.05.008. 409. Р 1 е т т т § ТА., МиШп М., Ьи 1., 8агкаг М.А., 0]егЬоиа М., Уе1ег М.Р. е1 а1. ОШсотез оР Рге§пап1 Шотеп \укН СптЬоз1з апё ТЬек 1пРап1з т а Рори1аНоп-Вазес1

81ис1у. Оаз1гоеп1;его1о§у. 2020; 159(5): 1752-1762.е 10. Ьирз://с1о1.ог§/10.1053/).§а81:го.2020.07.052. 410. СаикЬуеИ М., Маск1е Р.Ы, 81еег РЛ., НепеЬ§Ьап М.А., Ваа1тап РН., Вгеппапс! ]. е! а1. Рге§папсу ои!сотез т ууотеп \уШ1 рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз апс! рптагу зс1егозт§ сЬо1ап§Шз: а гейозресЬуе соЬогГ з1ис1у. ВЮО. 2020; 127(7):876—884. Ь«рз://ао1.ог§/10.1111/1471-0528.16119. 411. Тгап Т.Т., АЬп I., Кеаи N .8. А С О СНп1са1 ОиШеПпе: Ы уег В1зеазе апс!

Рге§папсу. Ат I Оаз1гоеп1его1. 20 1 6 ;1 11 (2): 176—194. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1038/а)§.2015.430. 412. Васц У., 8епШЬез Ы, Яеуез Н.В., 01ап12 А., Копскасклепе I., В1пс1ег Т. е! а1. ЕШсасу оГ игзоЬеохусЬоНс асШ т 1геа1:т§ тйаЬераЬс сЬо1ез1аз1з оГ рге§папсу: а те1а-апа1уз1з. Саз1гоеп1;его1о§у. 2012; 143(6): 1492-1501. Ьйрз://<Зо1.ог§/10.1053/).§аз1го.2012.08.004. 413. Оигип§ V., МШсИеШп Р., МПап 8.Р, На§ие XV., ТЬопйоп РО. МегуепЬопз Гог 1геа1:т§ сЬо1ез1:аз1з т рге§папсу. СосЬгапе БаЫэазе 8уз1 Яеу. 2013;(6):С0000493. Ьирз://<1о1.ог§/10.1002/14651858.С0000493.риЬ2. 414. У йек Ы, 2е1епкоуа М ., ВгйЬа К. 8аГе изе оГ игзосЗеохусЬоПс асШ т а Ьгеаз!-

ГееШпд раЬеп! \укЬ р п т а г у ЬШагу с1ггЬоз1з. 01§ Ы уег Б1з. 2010;42(12):911—912. Ьирз://сЫ .ог§/10.1016/) .с11с1.2010.06.002. 415. ОуаШа С., 8а)оиз I., 8еес1 Р.Т., Ра1е1 К., \УППатзоп N.1., АШ1акоз О. е! а1. 11г80<1еохусЬоНс асШ т тйаЬерайс сЬо1ез1:аз1з оГ рге§папсу: а зуз^етайс геу1е\у апс! тШу1с1иа1 рагЬс1рап1 <3а1а те1а-апа1уз1з. Ьапсе! Оазйоеп1:его1 НерайЛ. 2021 ;6(7):547— 558. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1016/82468-1253(21 )00074-1. 416. Еигореап Аз50С1а1юп Гог Ше 8й1<3у оГ Ше Ыуег. EASL СПшса1 РгасЬсе ОиШеНпез оп Ше тапа§етеп1 оГПуег Шзеазез т рге§папсу. ] НерайЛ.2023;79(3):768- 828. ЬЫ:рз://с1о1.ог§/10.1016^.)Ьер.2023.03.006. 417. 2Ьап§ Р., Тап 2., Ы С., Нап 2., 2Ьои I., У1п У. ТЬе согге1а1:юп Ье1\уееп зегит Й)1а1 Ы1е асШ апЛ аЛуегзе реппаЫ осйсотез т рге§пап1 ууотеп ус4Ш тйаЬераЬс сЬо1ез1:аз1з оГ рге§папсу (1СР) апс! поп-1СР ЬурегсЬо1апегша оГ рге§папсу. Апп МесЗ. 2024;56(1):2331059. Ьйрз://скЛ.ог§/10.1080/07853890.2024.2331059. 418. ЯисН I., 8сЬбт§ Т., 8йетте1 XV. ТЬегару \укЬ игзос1еохусЬоПс асШ т рг1тагу ЬШагу с 1ггЬ о з15 т рге§папсу. 2 ОазйоеШепЛ. 1996;34(3): 188-191. 419. Эе Упез Е., Веиегз 1Р 11гзос1еохусЬоНс асШ т рге§папсу? 3 НерайЛ. 2019;71(6): 1237-1245. Ьйрз://скЛ.ог§/10.1016/).)Ьер.2019.08.020.

420. Ходжаева З.С., Клименченко Н.И., Шмаков Р.Г., Артымук Н.В., Белокриницкая Т.Е., Протопопова Н.В. Внутрипеченочный холестаз при беременности: клинические рекомендации. М.; 2024. Режим доступа: Ьирз://сг.гшп2с!гау.§оу.ги/ргеУ1е\у-сг/289_2. 421. \Уе1 V., Ниап§ V., \\^ап§ X., 2Ьап§ Ь., 2Ьеп§ К., Уап§ У. е! а1. РозфагШт тау Ье а пзк Гас1ог Гог ЬюсЬетюа1 Яагез т раПегДз \укЬ рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: А зт§1е-сеп1:ег ехрепепсе. С1т КЬеита1о1. 2025;44(9):3733-3742. Ь«рз://с!о1.ог§/10.1007/з 10067-025-075 58 -х. 422. Н окте 1ег I., ЬеизсЬпег М. 11гзо<1еохусЬоПс асШ т еаг!у рге§папсу т а рабеп! \укЬ Рптагу ВШагу С1ггЬоз1з. Оаз1гоеп1:его1 Нера1о1. 2001 ;(3): 1172—1176. 423. Роироп К., СЬгёкеп У., СЬагоиШёгез О., Роироп К.Е. Рге§папсу т ууотеп \укЬ игзобеохусЬоНс ас1с1-1:геа(:ес1 рптагу ЬШагу с1ггЬоз13. 1 Нера1о1. 2005;42(3):418^И9. Ьйрз ://сЫ.ог§/10.1016/] ,]Ьер.2004.08.029. 424. Оеепез V., СЬатЬегз I., КЬигапа К.., БЬетег Е.ХУ., 81а XV., Мапкак О. е! аНШ атрют т Ше 1геа1те п 1 оГзеуеге тЦаЬерабс сЬо1ез1аз1з оГрге§папсу. Еиг 5 ОЬз^е! Оупесо1 Кергос! Вю1. 2015;189:59-63. Ьирз://с1о1.ог§/10.1016/].е]о§гЬ.2015.03.020. 425. А1а11ат А, ВагШ Б, НеаШсске ЕЕ Ко1е оГ р1азтарЬегез1з т Ше 1геа1теп 1 оГ зеуеге ргигкиз т рге§пап1 райеШз уукЬ рптагу ЬШагу с 1ггЬоз1з: сазе герог1з. Сап I Оаз1гоеп1его1. 2008;22(5):505-507. Ь«рз://ао1.ог§/10.1155/2008/969826. 426. Неегкепз М., Беккеп 8 ., БсЬеерегз Н., Уап Рааззеп Р., Мазс1ее А., бе Б1еБтиМегз С. е! а1. ЕГГес! оГ Р1азтарЬегез15 оп СЬскезШйс РгипШз апс! Аи1о1ах т Асгёуку Бипп§ Рге§папсу. Нера1о1о§у. 2019;69(6):2707—2710. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер.30496. 427. 2акЬапа К, КоЫез 5, Яазог М, Не X., Акагшгш В.А., МигаН А., БапсЬег АЛ. Рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз (РВС): апу сШТегепсез ЬеСуееп та1ез апё Гета1ез? А т I ОазШоеШегок 2019; 114( 1):81543-81543. Ьирз://скп.ог§/10.14309/01 .а]§.0000600704.10755.67. 428. Ыа1:ага]ап У., Тапзе1 А., Ра1е1 Р., Ето1о§и К., 8Ьик1а К.., СШгезЫ 2. е1 а1. 1псШепсе оГ Нера1осе11и1аг Сагстота т Рптагу ВШагу СЬо1апдШз: А 8 уз1етайс ВеУ1елу апс! Ме1а-Апа1у813. Б1§ Б 15 8 ск2021 ;66(7):2439—2451. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1007/з10620-020-06498-7. 429. .1оЬп В.У., КЬакоо N.8 ., 8 сЬлуаг1/ К.В., АксЬепзоп О., Ьеуу С., БаЬтап В. е! а1. 11гзос!еохусЬоПс Ас1с1 Кезропзе 1з АззошаШс! XVкН Кекисеб МогЫку т Рптагу

ВШагу СЬо1ап§Шз XVкЬ СотрепзаШк СптЬоз1з. Ат I Оаз1;гоеп1его1. 2021; 116(9): 1913-1923. Ькрз://ко1.ог§/10.14309/а.щ.0000000000001280. 430. Ьу Т., Уи Н., Нап X., ^ е е А., Ыи I., Ы М. е! а1. Н1з1:ораШо1о§1са1 РеаШгез РгесИс1т§ Ьоп§-1егт СПшса1 ОиШотез т РаНеМз \укЬ УашзЫп§ Вке Бис18упкготе. I СНп Тгапз1 НераРок 2023; 11(5): 1161—1169. Ькрз://ко1ог§/10.14218/.1СТН.2022.00039. 431. Уи Н., Ьу Т., Ы 8., СЬеп 8., Ы М., Ыи Л еР а1. СПтсораРЬо1о§1с РеаШгез оР а Каге апс! Шкеггесо§Ш2 ек УапапР оР Еаг1у-зРа§е Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз \укЬ БисРорета. Ат 1 8иг§ РаРЬок 2025;49(3):265-272. ЬРРрз://коког§/10.1097/РА8.0000000000002343. 432. Ыакапита У., Тзипеуата К., НагаНа К. РаРЬо1о§у апк раРЬо§епез1з оР 1п1гаЬераР1С Ьке кисР 1озз. I НераШЬШагу РапсгеаР 8иг§. 2001 ;8(4):303—315. ЬРРрз://коког§/10.1007/з005340170002. 433. Негсип I., ЫоигекНт М., Моигеккт Ьк, Есс1езРоп I., ’\Уоо1г1с1§е Б., Ыап§ Т.Л еР а1. Еоп§кикта1 Аззеззтегк оР Вке Бис! Ьозз т Рг1тагу ВШагу СЬо1ап§Шз. А т I ОазРгоепРегок 2022; 117(12) :2075—2078. ЬРРрз://коког§/10.14309/ал§.0000000000001985. 434. У1姧ааг Р.Р., уап Виигеп Н.К., 2опкегуап Р.Е., Реп КаРе РЛ., Нор ^ .С . .ГаипШсе ш поп-скгЬоЕс рптагу ЬШагу скгЬоз1з: Ше ргетаШге кисРоретс уапапР. ОиР. 2001 ;49(2):276-281. ЬРРрз://Ноког§/10.1136/§иР.49.2.276. 435. 2Ьеп§ Ь., Пап 8., Уап§ С., Ы В., Ла О., Ыи У. еР а1. НурегсЬо1езРего1егша 1з Аззос1аРек XVкк Бузге§и1аРюп оР Е1р1с1 МеРаЬоНзт апк Роог Ргодпоз1з т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. СНп ОазРгоепРего1 НераРок 2024;22(6):1265-1274.е 19. ЬРРрз://коког§/10.1016/] ,с§Ь.2024.01.039. 436. XVа1ке^ Б.1., Лпап В.Б., СЬеип§ А.С., 8сЬНсЬР Е.М., Ыап§ У., ТчНекгуПеск! М. еР а1. Н1§Ь-К.езо1иРюп Ехрозогтсз апк МеРаЬоЬгтсз Кеуеа1з 8рес1Р1с Аззос1аРюпз т СЬо1езРаР1с Ыуег Б1зеазез. Нера1о1 С оттип. 2022;6(5):965-979. ЬРРрз://коког§/10.1002/Ьер4.1871. 437. XVатез Т., КоЪегРз 8., 8 т к к А., НаЬоиЫ N.. МсМакоп К.Р. Ыуег Ыорзу т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: 15 зтизо1ка1 ЛЬгоз13 Ше гшззт§ кеу? 3 СНп РаШок 2019;72(10):669—676. ЬРРрз://коког§/10.1136/]сНпраРЬ-2019-205958. 438. НоРег В.8., Виг§ЬагР Ь., НаН1Ьаз1с Е., 8кпЪгиппег В., РеРгепко О., МапкогРег М. еР а1. ЕуаШаНоп оР ро1епНа1 ЬераНс гесотрепзаНоп сгкепа т раНеп1з \укЬ РВС апк

Несотрепза1:ес1 спгЬоз^з. АНтеп1 РЬагтасо1 ТЬег. 2024;59(8):962-972. Ьйрз://ск>1.ог§/10.1111/ар1.17908. 439. Государственный реестр лекарственных средств. МНН урсодезоксихолевая кислота. Режим доступа: Ьйрз://§г1з.рЬагтрог1а1.ги/§г1з?Я11егз%5Втп%5О%5В1ппз%5В%5В0%5В%5В1(1%5О=сЗ<1с1е(1Ь-еЬ61- 474Ь-аР1с!-5с1577а20с1245. 440. НопуюЬ В.Н., Нап Н. В1а§поз1з апН ТгеаОпеп! о!-Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз: А РаНепР-РпепсИу 8иттагу о!- Ше 2018 ААЗЬБ РгасНсе Синапсе. СНп Ыуег 01з (НоЬокеп). 2021; 18(5):255—259. Ь«рз://ао1.ог§/10.1002/сМ. 1158. 441. ВиесШег М., Мапка Р., Ви1и1 К., Оегкеп О., КаЬгатап А. ОЬеНсЬоНс АсШ 1тргоуез СЬо1ез1:аз18, Ыуег Р1Ьгоз1з, апс! Ыуег РипсНоп т РаНеп1з \уйЬ Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз ууЬЬ 1паНециа1:е Кезропзе 1о ТЗгзоНеохусЬоНс Аск1. I Регз Мес1. 2025;15(3):79.Ьйрз://ао1.огв/10.3390/)рт15030079. 442. Еа1оп ЕЕ., Уирра1апсЫ К., ИеННу К., 8аШараШу 8., АП В., КатаШ Р.8. Ыуег 1гуигу 1п РаНеп1з \У11:Ь СЬо1ез1аНс Ыуег 01зеазе Тгеа1ес1 АУЬЬ ОЬеНсЬоНс АсШ. Нера1о1о§у. 2020;71(4): 1511-1514. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер.31017. 443. .1оЬп В.У., ЗсЬууаЛг К., Ьеуу С., ОаЬтап В., Беп§ У., МагНп Р. е1 а1.1трас1; оГ ОЬеНсЬоНс ас1с! Ехрозиге оп ЭесотрепзаНоп апН МогЫку т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз апН С1ггЬоз1з. Нера1о1 С оттип. 2021 ;5(8): 1426—1436. Ьирз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер4.1720. 444. Тап А.С., МиИег С.Е ШсгеазеН зигУ1Уа1 т акуапсеН рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з раНеп1;з \ уЬЬ ге§и1аг а1Ьитт 1пГиз1опз? Еиг I Оаз1гоеп1:его1 НераЫ. 1999; 11 (8):927— 930. Ьйрз://ао1.ог§/10.1097/00042737-199908000-00021. 445. КотапеШ И.О., Ьа УШа О., ВаНеКа О., У 122и1Н Р., Ьап1п1 Р., Агепа II. е! а1. Ьоп§-1еш1 а1Ьитт тЯдзюп 1тргоуез зигу1уа1 т раНеп1з ууП Ь с 1 г г Ь о з 1 з апН азскез: ап ипЬНпНеН гапс!от12ес1 1па1. \УогЫ I Оаз1:гоеп1его1. 2006;12(9): 1403—1407. Ьирз://с1о1.ог§/10.3748Лу|§.у12л9.1403. 446. Огаз1ап Е., ЕГе С., Неиг§иё-Вег1о1 А., Кау Т., Маз1 С., Ригпак Т. е1 а1. Рас1огз аззоШагес! \у1Шгезропзе 1о Шегару апк ои!соте о!-раНеп1з \уНЬ рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з \укЬ ГеаШгез оГ аиЫ ттипе ЬераННз. СНп Са81гоеп1:его1 Нера1о1. 2014; 12(5):863—869. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1016/рс§Ь.2013.09.021. 447. О отег Е., Оагта Виеу Ь., МоНпа Е., Сазако М., Сопке I., Вегеп§иег М. е! а1. ЕЯесНуепезз апк заГе1:у оГоЬеНсЬоНс асШ т а 8оиШегп Еигореап тиШсепЯе соЬог! оГ

раНеп1з \укЬ рптагу ЫНагу ско1ап§к1з апс! зиЬорПта1 гезропзе 1о игзокеохусЬоПс аЫк. АНтеп1: РЬагтасо1 ТЬег. 2021 ;53(4):519—530. ЬИрз://с1о1.ог§/10.1111/ар1.16181. 448. Ргеектап В.Ь., ОапГогк СЛ., РаЕуагкЬап V., Вопкег А. Тгеакпеп! оГ ОуеНар 8упкготез т Аикнттипе Ыуег В1зеазе: А 8уз1етаНс Кеу1е\у апк Ме1а-Апа1уз1з. 1 СПп Мек. 2020;9(5): 1449. Ь«рз://ко1.ог§/10.3390/]ст9051449. 449. ЬоЬзе А.АУ., г и т ВизсЬепГеШе К.Н., Ргапг В., Капг1ег 8., Оегкеп О., 01епез Н.Р. СЬагасЫпгаНоп оГ Ле overlap зупкготе оГ рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з (РВС) апс! аикмттипе ЬераННз: еу1кепсе Гог к Ьет§ а ЬераГШс Гогт оГ РВС т §епеНса11у зизсерНЫе ккПу1Ниа1з. Нера1о1о§у. 1999;29(4): 1078-1084. Ькрз ://ко1.ог§/10.1002/Ьер. 510290409. 450. 1озЫ 8., СаисЬ-Оикек К., ХУап1езз 1.К., Ыпког К.О., 1ог§епзеп К.., Вакз К., Неа&соГе ЕЛ. Рптагу ЬШагу сктЬоз1з \укЬ акккюпа1 Геайдгез оГ аикйттипе ЬераННз: гезропзе 1о Легару \укЬ игзокеохусЬоПс ас!с1. НераЛ1о§у. 2002;35(2):409—413. Ь«рз://ко1.ог§/Ю. 1053/|Ьер.2002.30902. 451. СЬагоиШёгез О., \Уепкит Э., 8егГа1у Ь., Козтогкис О., Роироп К.. Ьоп§ 1егт ои!соте апк гезропзе 1о Легару оГ рптагу ЬШагу сктЫЫз-аикмттипе ЬераННз overlap зупкготе. I НераЛк 2006;44(2):400^106. Ькрз://ко1.ог§/10.1016/] .]Ьер.2005.10.017. 452. Киз! С., Веиегз II. Оуег1ар зупкготез атоп§ аикмттипе Нуег Шзеазез. \УогШ I Оаз1гоеп1;его1. 2008; 14(21):3368—3373. Ькрз://ко1.ог§/10.3748Лу]§. 14.3368. 453. \Уап§ О., Тапака А., 2Ьао Н., Ла I., Ма X., Нагака К. е1 а1. ТЬе Аз1ап РасШс АззоЫаНоп Гог Ле 81ику оГ Ле Ыуег сНшса1 ргасНсе §шкапсе: Ле к1а§поз1з апк тапа§етеп1 оГ раНеп1з \укЬ аи1хнттипе ЬераННз. Нера*о1 Пк. 2021; 15(2):223—257. Ькрз://ко1.ог§/10.1007/з 12072-021 -10170-1. 454. СЬеп 8., Ы М.р., Биап \УЛ., Ы В.Е., Ы 8.Х., Ь у Т.Т. е! а1. С опсоткат ехкаЬераНс аикйттипе Шзеазез ко по! сотргот1зе Ле 1оп§-1егт оЛсотез оГрптагу ЫНагу сЬо1ап§Шз. Нера1оЫНагу Рапсгеа! 01з Ьк. 2022;21(6):577—582. Ькрз://ко1.огд/10.1016/] .ЬЬрк.2022.05.009. 455. 1луакт У., ТгеЫска I. РогЫ ЬурегГепзюп т с1пЬоз1з: РаЛорЬузю1о§юа1 т е сЬ атзт з апк Легару. ШЕР Кер. 2021 ;3(4): 100316. Ь«рз ://ко1.ог§/10.1016/] .]Ьерг.2021.100316. 456. ТгеЫска I., К.еЛег§ег Т., Ьа1етап XV. Окк-Ыуег Ах1з Ыпкз РогЫ НурегГепзюп Л Аси1е-оп-СЬгошс Ыуег Ракиге. У1зс Мек. 2018;34(4):270—275. Ь«рз://ко1.ог§/10.1159/000490262.

457. Тигсо Ь., Оагс1а-Тзао О. РогЫ Нурекепзюп: РаШо§епез1з апк 01а§поз1з. СНп Ыуег 015. 2019;23(4):573—587. Ь«рз://ёо1.ог§/10.1016^.сШ.2019.07.007. 458. АУатез Т.\У, ВоЬекз 8.А., 8ткЬ А., Соре У.М., Уа1ез Р., НаЬоиЫ 14.У., МсМаЬоп В.Р. РогЫ Ьурейепзюп т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: ргеуа1епсе, паШга1 Ызйэгу апс! Ыз1о1о§1са1 согге1а1:ез. Еиг 1 Оаз1:гоеп1:его1 Нера1о1. 2021 ;33(12): 1595-1602. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1097/МЕ0.0000000000002033. 459. Ое РгапсЫз К., ВозсЬ 1., Оаппа-Тзао С., ВеШег§ег Т., Клро11 С. Вауепо VII — Вепе\ут§ сопзепзиз т рог1а1 Ьурекепзюп. 1 Нера1о1. 2022;76(4):959-974. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1016^ ^Ьер.2021.12.022. 460. 2Ьап§ У., Ьа1 Н., СЬеп 1., Ьа1 К., Ып X., Ь т 8. е! а1. СПшсаНу з^пШсап! рогЫ ЬуреЛепзюп т раНеп1з лукЬ рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: СНшсораШо1о§1са1 РеаШгез апс! рго^позНс уа1ие. Апп Нера1о1. 2025;30( 1): 101577. Ьирз://с1о1.ог§/10.1016/] .аоЬер.2024.101577. 461. Ма1каш К.У., 1езисНап А.В., Ьио ЕЕ, 8сЬопРе1с! Е.А. МопскгЬоНс рог!а1 Ьурейепзюп т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз лукЬ соех1з1т§ СВЕ8Т зупскоте. СНп Вез Нера1о1 Оаз1гоеп1;его1. 2023;47(5): 102114. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1016/].сПпге.2023.102114. 462. Ка\уа1а К., 1озЬка 8., 8Ытоёа 8., УатазЬка У., УатазЬка М., Ккзи§1 К. е! а1. ТЬе игзокеохусЬоНс асШ гезропзе зсоге ргеё1с1з раШо1о§1са1 ГеаШгез т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. Нерак>1 Вез. 2021 ;51(1):80—89. Ькрз://с1о1.огё/10.1111/Ьерг.13584. 463. Ние! Р.М., Утсеп! С., Оез1аипег 1., Со1ё 1., Ма1зи1агш 8., Вокеаи В., Ние1-уап Кегскуоогке 1. Рог1а1 Ьурекепзюп апс! рг1тагу ЬШагу с1ггЬо515: еРРес! оР 1оп§-1егт игзокеохусЬоНс асШ (геайпепЕ Оаз1гоеп1его1о§у. 2008; 135(5): 1552-1560. Ькрз://с1о1.ог§/10.1053/].§аз1го.2008.07.019. 464. А1Ы11оз А., Вапагез В., ОопгаЬг М., С аЫ та М.У., МоНпего Ь.М. А те!аапа1уз1з оГ 1гапз]и§и1аг ткаЬераНс ройозуз^епйс зЬип! уегзиз рагасеп1ез1з Рог геРгас1огу азскез. 1 Нера1о1. 2005;43(6):990—996. Ькрз://с1о1.ог§/10.1016/] .]Ьер.2005.06.005. 465. Ва1 М., С)! Х.8., Уап§ 2.Р., Уап§ М., Рап Э.М., Нап О.Н. Т1Р8 кпргоуез Пуег 1гапзр1ап1аНоп-Ргее зигу1уа1т скгЬоНс раНеп^з \у1ШгеРгас1огу азскез: ап ирка1ес1 те!аапа1уз15. \\^огЫ I ОазйоеШегок 2014;20(10):2704—2714. Ькрз://(1о1.ог§/10.3748/\у]§.у20л 10.2704. 466. СЬеп В.Р., 2Ьи Ое Х.Е, Ниап§ 2.М., Уе Х.Н., Ни С.У., Ьи О.В. е1 а1. РгорЬу1асНс изе оР 1гапз]и§и1аг ткаЬераНс роНозузСегшс зЬип! аШз т Ше йеаСтеп! оР геРгас1огу

азскез: те1аге§геззюп апк 1па1 зеяиегШа1 те1а-апа1у518. Д СНп Оа81гоеп1его1. 2014;48(3):290—299. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1097/тс§.0Ъ01ЗеЗ 182а115е9. 467. Оагс1а-Ра§ап ЕС., 8аРРо 8., МапёогРег М., Оагспа-Тзао О. ХУЬеге ёоез Т1Р8 Рк т Ше тапа§етеп1: оР ра11еп1;з \укЬ с1ггЬоз15? ШЕР Пер. 2020;2(4):100122. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1016^ ^Ьерг.2020.100122. 468. МепсН2аЪа1 М., Сап9а<1о О.О.Ь., АШШоз А. Е у о 1у ш § рог1а1 Ьурейепзюп Шгои§Ь Вауепо VII гесоттепёайопз. Апп НераШк 2024;29(1): 101180. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1016/).аоЬер.2023.101180. 469. Тзи§а\уа К., НазЫгите М., М1§ои 8., КлзЫЬага Р., Ка\уапака Н., Тогшка\уа М. е! а1. Епёозсорю П§аНоп оГ оезорЬа§еа1 уапсез сотрагеё \укЬ 1гуес0оп зс1егоШегару т рптагу ЬШагу сктЬоз15. Еиг 1 Оаз1гоеп1;его1 Нера1о1. 2000; 12(10): 1111—1115. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1097/00042737-200012100-00007. 470. Топ§ У .К.., Уш Х.С., 2Ьап§ XV., 8ип С., 2Ьап§ М., 2Ьи§е У. ЕРЯсасу оР 1гапз]и§и1аг тйаЬераНс роПозузГегтс зЬип! т 1геа1теп1; оР рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз лукЬ рог!а1 ЬуреЛепзюп. 1 СНп Нера1о1. 2023;39(2):333—338. Ьйрз://ск)1.ог§/10.3969/] лззп. 1001-5256.2023.02.012. 471. ТеуеОйа Н.У., Рапёе А., Ууауага§Ьауап К., Кишаг О., 8апп 8.К. СотЫпаНоп оР сагуеШ1о1 \укЬ уапсеа1 Ьапс! П§аНоп т ргеуепйоп оР йгз! уапсеа! Ыееё т СЫИТигсойе-Ри§Ь В ап<1 С с 1ггЬоз18 \укЬ Ы§Ь-пзк оезорЬа§еа! уапсез: Ше ‘САУАКЬУ ТК1АЬ\ Си!. 2024;73(11): 1844-1853. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1136/§и1]п1-2023-331181. 472. СЬазсза Б.М.Н., Ыпёог К.Б. Е тег§т§ Шегар1ез Рог РВС. 1 Оаз1гоеп1его1. 2020;55(3):261-272. Ьйрз://с1о1.огё/10.1007/з00535-020-01664-0. 473. КазЬуар К., 8аРаё)ои 8., СЬеп К., Мапйу Р., 8Ьагта К.., РаШ У. е! а1. Ы ут§ с!опог апс! ёесеазеё ёопог Нуег 1гапзр1ап1:айоп Рог аийПттипе апё сЬо1ез1:аНс Нуег Шзеазе5--ап апа1уз18 оР Ше 1ЛЧ08 ёа!аЬазе. 1 ОазйотШз! 8иг§. 2010; 14(9): 1362-1369. Ь«рз://ёо1.ог§/10.1007/з 11605-010-1256-1. 474. №иЬег§ег 1., РогНпапп В., Масёои§а11 В.К.., Са1пе К.У., ^П П атз К. Кесиггепсе оР рптагу ЬШагу сктЬоз15 аРТЬег Нуег 1гапзр1ап1айоп. N Еп§11 Меё. 1982;306(1):1-4. Ьйрз://ёо1.ог§/10.1056/ЫЕЖ198201073060101. 475. МеШпа-Мога1ез Е., 1зтаП М., ВагЬа Вегпа1 К.., АЬЬоиё У., 81епа Ь., МагепсоР1огез А. е! а1. Т \ у о Оесаёез оР Ыуег Тгапзр1ап1:з Рог Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз: А СотрагаНуе 81иёу о Р Ы у ш § О о п о г з у з . Оесеазеё Бопог Ыуег Тгапзр1ап1:айоп5. 1 СНп Меё. 2023; 12(20):6536. Ь«рз://ёо1.ог§/10.3390/)ст12206536.

476. Сюткин В.Е., Салиенко А.А., Олисов О.Д., Новрузбеков М.С. Возврат аутоиммунных болезней после трансплантации печени. Трансплантология. 2022; 14(4):421-431. Ь«рз:/Лкп.ог§/10.23873/2074-0506-2022-14-4-421 -431. 477. А§ш1аг М.Т., Сагеу ЕЛ. Сиггеп! 81а1и8 оР Ыуег ТгапзркпШюп Рог Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. СНп Ыуег Б13. 2018;22(3):613-624. Ь«рз://ао1.ог§/10.1016/] .сЫ.2018.03.011. 478. №уепз Р. РВС-1:гапзр1ап1аПоп апб сНзеазе гесиггепсе. Вез! Ргас! Кез СНп Оаз1гоеп1его1. 2018;34-35:107-111. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1016/].Ьр§.2018.09.001. 479. Могйапо-Ьога АЛ., Напзеп В.Е., СогресЬо! С., Коссаппа О., ТЬогЬигп О., ТпуесН Р. е1 а1. Рас1огз АззоЫа^ес! \УкЬ Кесиггепсе оРРптагу ВШагу СЬо1ап§111з АРЬег Ыуег ТгапзрЬгПаПоп апб ЕРРес1з оп ОгаЙ; ап<1 РаНеп! 8итуа1. Оаз1тоеп1:его1о§у. 2019; 156(1):96—107.е1. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1053/].§аз1го.2018.10.001. 480. С атоп А.Р., В Ь аткП тат К.К. Ыуег 1гапзр1ап1 Рог сЬо1ез1аНс Пуег (Нзеазез. СИп Ыуег 013. 2013; 17(2):345-359. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1016/].сЫ.2012.12.005. 481. Мапоизои Р., АгуапШ V., ТзосЬаЫз Е., 1з§го О., 1опез К., 8 ЫгНп§ С. е1 а1. Рптагу ЬШагу с1ггЬоз15 аР1ег Пуег 1гапзр1ап1аПоп: тР1иепсе оР ттипозирргеззюп апб Ьитап 1еикосу1е апН§еп 1осиз сНзрагку. Ыуег Тгапзрк 2010; 16(1):64—73. ЬПрз://до1.ог§/Ю. 1002/11.21960. 482. К.о\уе 1.А., \УеЬЪ К., Оипзоп В.К., МеЫа N.. Нацие 8 ., КеиЬег§ег I. ТЬе 1шрас1 оР сПзеазе гесиггепсе оп §гаР1 зигу1уа1 Ро11о\уш§ Пуег 1гапзр1ап1аПоп: а зт§1е сепПе ехрепепсе. Тгапзр1 1п1. 2008;21(5):459—465. Ьирз://скп.ог§/10.1111/].1432- 2277.2007.00628.x. 483. Ко§150 Т., Е§а\уа Н., Тегатика1 8 ., Таша1 М., НазЫто 1о Е., ТокизЫ§е К. е! а1. Шзк Рас1огз Рог гесиггепсе оР рптагу ЫНагу сЬо1ап§Шз айег Пуег 1гапзр1ап1аНоп т Рета1е раНеЫз: А 1арапезе тиШсеЫег гейозресНуе зШбу. Нера1о1 С оттип. 2017; 1(5):394—405. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер4.1037. 484. СагЬопе М., Ме11з О.Р., А1ехапбег ОЛ., \Уез1Ьгоок К.Н., Непе§Ьап М.А., 8апПРог(1 КЗ!., 1ЧеиЬег§ег ЕМ. Са1стеипп тЫЬкогз ап<31Ье 1Ы2А 1осиз тРЫепсе пзк оР гесиггеп! рптагу ЫНагу с 1ггЬоз1з аР1ег Пуег 1гапзр1ап1аНоп. А т 1 Тгапзр1апР 2013; 13(4): 1110-1111. Ьйрз://сЫ.огё/10.111 \/аЦ. 12132. 485. Ьеуу С. Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз ОиЫапсе ТЛрс1а1е: 1шрПсаНопз Рог Ь 1Уег Тгапзр1ап1аНоп. Ыуег Тгапзрк 2018;24( 11): 1508—1511. Ьйрз://скп.ог§/10.1002/11.25321.

486. МагНп Е.Р. Ыуег ТгапзрИпШюп Гог Рптагу ВЫагу СЬо1ап§Шз. СПп Ыуег 01з. 2022;26(4):765-781. Ь«рз://бо1.ог§/10.1016^x1^.2022.06.014. 487. Ильинский И.М., Цирульникова О.М. Трансплантация печени пациентам с первичным билиарным холангитом (обзор литературы). Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2022;24(1):15-22. Ьйрз://бо1.ог§/10.15825/1995-1191 -2022-1 -15-22. 488. КЬипдаг V., Оо1бЬег§ О.8. Ыуег Тгапзр1ап1аНоп Гог СЬо1ез1а11с Ыуег В1зеазез т АбиНз. СИп Ыуег 013. 2016;20(1):191—203. Ь«рз://с1о1.оге/10.1016^.сМ.2015.08.011. 489. Ьее I., Ве1ап§ег А., Эоисейе ТТ., 81апса С., Рпебтап 8., ВасЬ N. Тгапзр1ап1аНоп (тепбз ш рптагу ЫНагу с1ггЬоз1з. СИп Оаз1гоеп1;его1 Нера1о1. 2007;5(11): 1313—1315. Ьйрз://бо1.ог§/10.1016/) .с§Ь.2007.07.015. 490. Му ю М., 8апс I., Ое1уа В., ЬаЬуас М., 8оЬосап N.. КабеНс Е. е! а1. Рге1гапзр1ап1; Еуа1иаПоп апб Ыуег Тгапзр1ап1айоп ОШсоте т РВС РаНеп1з. Сап I Саз1гоеп1его1 НераЫ. 2022:7831165. Ьирз://бо1.ог§/10.1155/2022/7831165. 491. Нагтз М.Н., Ь аттегз \УЛ., ТЬогЬигп О., СофесЬо! С., 1пуегш221 Р., бапззеп Н.Ь.А. е! а1. Ма)ог НераНс СотрПсаНопз т ИгзобеохусЬоПс Ас1б-Тгеа1еб Ра0еп(:8 \УиН Рптагу ВШагу СЬо1ап§1Нз: Шзк Рас1огз апб Т1те Тгепбз т 1пЫбепсе апб Ои1соте. Ат I Оаз1гоеп1;его1. 2018; 113(2):254—264. Ьйрз://бо1.ог§/10.1038/а)§.2017.440. 492. 2Ьои К., Эоб§е ТЬ., Хи Е., ЕтатаиИее Т, КаЬп ТА. Ехсезз Нуег 1гап8р1ап1 ууаННз! тойаШу Гог раНеп1з \уйЬ рптагу ЫНагу сЬо1ап§Шз ипбег MELD-Ыа а11осаНоп. СПп Тгапзр1ап1. 2022;36(2):е 14527. ЬГ1рз://с1о1.ог§/10.1111/с1г. 14527. 493. Ооуез О., ВагЬа К., МесНпа-Мога1е8 Е., 8аЬеп В., РаГ\уагс1Ьап V., Вопбег А. ХМаННз! тогЫНу т раНеп1з \уНЬ аийнттипе Нуег б18еазез. Апп Нера1о1. 2022;27(6): 100742. Ь«рз://бо1.ог§/10.1016/).аоЬер.2022.100742. 494. ХУГезпег К., Еб\уагбз Е., Ргеетап К., Нафег А., Клт Я., К атаЛ Р. е! а1. Мобе1 Гог епб-з1а§е Нуег сНзеазе (MELD) апб аПосаНоп оГ бопог Нуегз. Оаз1гоеп1его1о§у. 2003;124(1):91—96. Ь«рз://бо1.ог§/10.1053/§аз1.2003.50016. 495. НаЫЬ 8., Вегк В., СЬап§ С.С., БетеУтз АЛ., Роп1ез Р., БуогсЫк I. е! а1. МЕЫЭ апб ргебюНоп оГроз1-Пуег йапзрНпШюп зипчуак Ыуег Тгапзрк 2006;12(3):440-447. Ьйрз://бо1.ог§/10.1002/11.20721. 496. МасЫсао УЛ. Мобе1 Гог Епб-81а§е Ыуег В1зеазе-8обшт 8соге: ТЬе Е у о Ы Н о п ш 1Ье РпогШгаНоп оГ Ыуег Тгапзр1ап1;аНоп. СНп Ыуег 013. 2017;21(2):275—87. Ьйрз://бо1.ог§/10.1016/).с1б.2016.12.014.

497. 1лт I., Ю т ЛН., Лее А., Нап Л\У., Лее 8 .К., Уап§ Н. е! а1. РгесНсйпд МогЫку апЛ С1ггЬоз15-Ке1а1:ес1 СотрПсаНопз лукЬ МЕЛОЗ.О: А МиШсеп1:ег СоЬой Апа1уз18. ОиШуег. 2025;19(3):427^37. Ьйрз://Ло1.ог§/10.5009/§п1240584. 498. 8т§а1 А.К., Рап§ X., Ка1РМ., Назапт М., Мс§шге В.М., Кио У.Р., \Ую5пег К..Н. Рптагу ЬШагу С1ГгЬоз1з Ьаз Ы§Ь луак-Нз! тогРаШу атоп§ раЛепРз ИзРеЛ Рог Нуег 1гапзр1апШюп. Тгапзр11пЛ 2017;30(5):454-462. Ьйрз://Ло1.ог§/10.1111Лп. 12877. 499. Оо1ЛЬег§ Э.8 ., ОккоРРК.М. 81апЛагЛ12т § МЕЛО Ехсерйопз: Сиггегк СЬа11еп§ез апс! РиШге Окесйопз. Сигг Тгапзр1ап1 Кер. 2014; 1(4):232—237. Ьйрз://Ло1.ог§/10.1007/540472-014-0027-4. 500. ЛасоЬ О.А., ВаЬга М., ЗсЬгшск 8 .С., 8 сЬитасЬег О., ^енпапп А., ЫеиЬаиз Р., № итапп 1ЛР. Мауо пзк зсоге Рог рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з: а изеРи1 1оо1 Рог Ше ргеЛ1сЛоп оР соигзе аР1ег Нуег 1гапзр1ап1:аНоп? Апп Тгапзр1апЛ 2008; 13(3):35—42. 501. ОгатЬзсЬ Р.М., 01скзоп Е.К., \Мезпег К..Н., Лап§луогШу А. АррНсаНоп оР Ше Мауо рптагу ЬШагу скгЬо815 зигУ1Уа1 тос1е11о Мауо Нуег Йапзр1ап1; райепРз. Мауо СИп Ргос. 1989;64(6):699—704. Ьйрз://Ло1.ог§/10.1016/з0025-6196(12)65350-6. 502. Фалалеева Н.А., Агабабян Т.А., Болотина Л.В., Бредер В.В., Виршке Э.Р., Дмитриев В.Н. и др. Рак печени (гепатоцеллюлярный). М.; 2025. Режим доступа: Ьйрз://сг.тт 2 <Згау.§оу.ги/ргеу1е\у-сг/1_ 4 . 503. ОшсЬе1ааг М.М., МаНпсЬос М., 8 Шоп§а ЛО., С1агке В.Ь., Нау ЛЕ. Вопе ЫзкэтогрЬотейчс сЬап§ез аР1ег Нуег йапзр1ап1аНоп Рог сЬгошс сНо1ез1аНс Нуег сНзеазе. I Вопе М тег Кез. 2003; 18(12):2190—2199. Ьйрз://Ло1.ог§/10.1359/)Ьтг.2003.18.12.2190. 504. В]ого К., ВгапЛзае1:ег В., Мепске К., В]ого Т., ОоЛап§ К., Во11егз1еу Л, 8 сЬгитрРЕ. 8есопс1агу оз1еорогоз1з т Нуегйапзр1ап1:гес1р 1еп1;5 : а 1оп§киЛта1 зШЛу т раЛепРз \уйЬ апЛ \укЬои1 сЬо1ез1айс Нуег Шзеазе. 8 сапЛ I ОазйоеШегок 2003;38(3):320—327. 505. ХУаЬ-8 иагег МЛ., БапРогЛ С.Л, РайуагЛЬап У.К., Лап§ 2.О., ВопЛег А. НурегНрШаегта т рг1тагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: йеайпепр заРе1у апЛ еРйсасу. РгопШпе Оазйоеп1его1. 2019; 10(4):401—408. Ьйрз://с1о1.ог§/10Л 136/Р1§азйо-2018-101124. 506. \Уе1ЛегшсЬае1 XV., 2Ьап§ О., Лп§те1 Ь. №з1ораШо1о§1са1 Еуа1иаНоп оРКесиггеп! Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз айег Ыуег Тгапзр1ап1аНоп. ЛСПп Тгапз1а1: РаШо1. 2022;(2):91-99. Ьйрз://Ло1.ог§/10.14218ДСТР.2022.00021. 507. №иЬег§ег Л. Кесштеп! рг1тагу ЬШагу с1ггЬоз1з. Ыуег Тгапзрк 2003;9(6):539- 546. Ьйрз://ЛоЛог§/10.1053^1(8.2003.50096.

508. 1пота1а V, Тапака К. Ра1Ьо§епез1з апН 1геа1теп 1 оР Ы1е Нис! 1озз айег Нуег 1гапзр1ап1а1юп. I Нера1оЬШагу Рапсгеа! 8 иг§. 2001 ;8(4):316-322. ЬИрз://с1о1.ог§/10.1007/з005340170003. 509. НиЬзсЬег 8 .0., ЕПаз Е., Виске1з ТА., Мауег А.О., МсМаз1ег Р., ЫеиЬег§ег ТМ. Рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. Н1з1о1о§1са1 еуШепсе оР сИзеазе гесиггепсе аР1ег Нуег 1гапзр1ап1а1юп. I Нера1о1. 1993; 18(2): 173—184. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1016/з0168- 8278(05)80244-2. 510. Ы X., Реп§ I., Оиуап§ К., Уап§ У., Уи С., Ып Н. Шзк Рас1огз Рог гесиггеп! рптагу ЬШагу С1ггЬо518 аР1ег Нуег 1гапзр1ап1а1юп: А 5уз1е т а 1ю геу1е\у ап<1 те1а-апа1уз1з. 01§ Ыуег 013. 2021 ;53(3):309—317. ЬИрз://с1о1.ог§/10.1016/).с11<12020.12.005. 511. РеНегзеп М.К., Огеепап О., Агога 8 ., МигаН А.К., Мауо МЛ. 11гзос1еохусЬоНс АсШ Оесгеазез ШсШепсе оРРптагу ВШагу СЬо1ап§Шз апс! ВШагу СотрНсаНопз АР1ег Ыуег Тгапзр1ап1а1юп: А Ме1а-Апа1уз1з. Ыуег Тгапзрк 2021 ;27(6):866—875. Ьйрз ://ск>1.ог§/Ю.1002/11.25935. 512. Моп1апо-Ьога АЛ., ЕЬаШ М., Мазоп А.Ь. Кер1у 1о: “Кесиггепсе оР рптагу ЬШагу сНо1ап§Шз айег Пуег 1гапзр1ап1а1юп: 1з ТасгоНшиз геа11у чуогзе Шап оШег Шидз?” апс! “ОооНЬуе Рог §ооН: з!еррт§ алуау Ргош гесиггепсе”. Оаз1гоеп1его1о§у. 2019:80016-5085119')36732-0. Ы1рз://с1о1.ош/10.1053/1.2аз1го.2019.04.039. . 513. ЫеиЬег§ег I., Оипзоп В., НиЬзсЬег 8 ., М1§Ь1т§а1е Р. Ьптипозирргеззюп аРРес!з Ше га1е оР гесиггеп! рптагу ЬШагу спгЬоз^з айег Нуег 1гапзр1ап1а1юп. Ыуег ТгапзрР 2004; 10(4):488-491. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1002/11.20123. 514. Оаи1а т М., СЬегиуайаШ К., Ва1ап V. Кесиггепсе оР аиймттипе Нуег сНзеазе аР1ег Нуег 1гапзр1ап1аНоп: а зуз1ета11с геу1елу. Ыуег ТгапзрР 2006; 12(12): 1813—1824. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1002/11.20910. 515. Уап НооРРМ.С., с!е Уеег К.С., Кагат V., АНат К., Таппг Р., Ро1ак \\РО. е! а1. Туре оР сактеипп тЫЬког апН 1оп§-1егт ои!сотез Ро11о\ут§ Нуег 1гапзр1ап1а1юп т райеп15 уЛШ рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз — ап ЕЬТК з1и<1у. ШЕР Кер. 2024;6(8): 101100. Ьйрз://ао1.ог§/10.1016/) оЬерг.2024.101100. 516. АЬег§ Р., 8а1Нпеп V., Тиоштеп 8 ., Не1ап1ега I., 14огсНп А. Сотрапзоп оР сус1озроппе апН 1асгоПтиз айег Нуег 1гапзр1ап1а1юп Рог рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: А ргорепзку зсоге-та1сЬе<1 т!еп 1юп-1о-1геа1 ге§1з!гу зйШу. А т 1 Тгапзр1ап1. 2025;25(3):583-593.ЬПрз://с1о1.ог§/10.1016/|.а)1.2024.10.010.

517. Оиу ЕЕ., (21ап Р., Ьо\уе11 ЕА., Ре1егз М.О. Кесиггеп!; рптагу ЬШагу с1ггЬо51§: реп1гапзр1ап1: Гас1огз апН игзоНеохусЬоНс асЫ ГгеаСтепГ роз1-Пуег 1гапзр1ап1:. Ыуег Тгапзр1. 2005;11(10):1252—1257. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1002/11.20511. 518. РеНегзеп М. ТЬе Розз1Ые ЕГГес1з оГ ИгзоНеохусЬоНс АсЫ оп Кесиггеп! Рптагу ВШагу СЬо1ап§1йз апс! В1Пагу СотрПсаНопз Айег Ыуег Тгапзр1ап1. Оа81гоеп1его1 НераЮ1 (И V). 2021; 17(9):439-442. 519. СЬага1сЬагоеп\У1йЬауа Р., Р1теп1:е1 8 ., Та1\уа1каг ЕА., Епёегз Р.Т., Ыпс1ог К.О., Кгогп К..А., ХУ1езпег К.Н. Ьоп§-1егт зигу1уа1 апс! 1трас 1; оГ игзоНеохусЬоПс асгс! 1геа1теп 1 Гог гесиггеп! рптагу ЫПагу с1ггЬоз13 айег Нуег ГгапзрЬпГаНоп. Ыуег ТгапзрП

2007;13(9): 1236—1245. Ьирз://(1о1.ог§/10.1002/11.21124. 520. Непзоп ЕВ., Клп§ Ь.У. Роз1-Тгапзр1ап1; Мапа§етеп 1 апс! СотрПсаНопз оГ Аи1о 1т т и п е НераННз, Рптагу ВЫагу СНо1ап§1Нз, апс! Рптагу 8с1егозт§ СЬо1ап§1Нз тс1исНп§ 01зеазе Кесиггепсе. СНп Ыуег 01з. 2024;28(1): 193—207. ЬКрз://с1о1.ог§/10.1016/).с1<12023.07.009. 521. АЬЬаз N.. М1ас1епоу1с К., Ьу1:ууак Е., НаИШау N.. ТЬогЬит О., СЬип§ V. е! а1. 039 8 есопс!-Нпе 1геа1теп 1: т гесиггеп! рптагу ЫНагу сЬо1ап§Шз айег Пуег 1гапзр1ап1:аНоп: ап т1етаНопа1 тиЫсепСге зйкЗу. Сик 2024;73:А23-А23. Ьирз://с1о1.ог§/10.1136/§и1]п1-2024-В8(Е39. 522. Кгауусгук М., ЫеЬе К., ^азПеуукг М., ХУипзсЬ Е., К.аз2е]а-\Уу520гшгзка I., МПЫеупсг Р. Р1азтарЬегез18 ехег1з а 1оп§-1азНп§ апНргигШс еГГес! т зеуеге сЬо1ез1:аНс НсЬ. Ыуег 1пк 2017;37(5):743—747. ЬИрз://с1ох.ог§/10.111 1/Ну . 13281. 523. Риз1 Т., Эепк ОДЕ, РагЬоГег К.О., Веиегз 1Е Р1азта зерагаНоп апс! атоп аНзогрНоп ПжЫепНу геПеуе т 1гас1:аЫе ргигПиз т рптагу ЫПагу с 1ггЬоз1з. I Нера1о1. 2006;45(6):887-891.Ь«рз://с1о!.ог^10.1016/уЬер.2006.08.008. 524. К1иапатоп§ко1сЬа1 XV., Е1-2о§НЬу 2.М., ЕПееп Нау I., Мезпег К.Н., КатаЫ Р.8 ., ЬаКиззо ТЕР. е! а1. СЬагсоа1 ЬеторегГизюп т Ле Иеа1теп 1 оГтесПсаИу геГгас!огу ргигПиз т сПо1ез1:аНс Пуег сПзеазе. Нера1о1 1пН 2017;11(4):384—389. Ьирз://ски.ог§/10.1007/з 12072-016-9775-9. 525. Ыи ЕР., 01иис1 Ь.Ь., А15-№е1зеп В., 01иис! С. АгНГкПа1 апН ЫоагНЯЫа! зиррой зуз&тз Гог Пуег ГаПиге. СосЬгапе ОаЫЪазе 8 уз1 Яеу. 2004;(1):С0003628. Ь11рз://с1о1.ог§/10.1002/14651858.СО003628.риЬ2. 526. А 1зЬатз 1 Р., А1зЬаттап К., Ве11еу-Со1е Е., Бюппе Е, А1ЬгаЫт Т., А1Ъис!оог В. е! а1. Ех1гасогрогеа! Пуег зиррог! т раНепСз уу1гЬ Пуег ГаПиге: а зуз1етаНс геУ1е\у апс!

те1а-апа1у815 оГ гапбогшгеб 1па1з. 1п1епз1уе Саге МеШ 2020;46(1): 1—16. ЬЯрз://с1о1.ог§/10. 1007/800134-019-05783-у. 527. Соколов А.А., Рей С.И., Александрова И.В., Попов А.В., Гендель Л Л., Губанова С.Н. и др. Сравнение эффектов селективной плазмофильтрации, плазмодиафильтрации с системами МАК.8 и РготеШеиз при лечении печеночной недостаточности. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2020; 17(3):3952. Ьирз://сЫ.оге/10.21292/2078-5658-2020-17-3-39-52. 528. Ьескле Р., ТгШо О., Моокеуее К.., Бау1ез N.. Шпез Б., .Ыап К. ‘ОиСраЕепГ аНэигшп Ша1уз15 Гог сЬо!ез1аЕс раЕегйз \уЬЬ 1п1гас1аЫе ргигПиз. АНшеп! РЬагшасо1 ТЬег. 2012;35(6):696—704. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1111/].1365-2036.2012.04994.х. 529. Рагёз А., Негтега М., АуПёз I., 8апг М., Маз А. ТгеаОпеп! оГ гез1з1ап1 ргигЬиз Ггош сЬо1ез1аз18 \уЬЬ аШ итт сПа1уз1з: сотЫпес! апа1уз1з оГраЕегДз Ггот Шгее сегПегз. I НераЫ. 2010;53(2):307—312. Ь«рз://ао1.оге/10.1016/лОЬер.2010.02.031. 530. Ь еот М.С., Ате1ип§ Ь., ЫеуеЫ Р.1., уап <3еп Вппк Г, <3е Вгиупе I., Агепбз ТЕ. е! а1. АсШегепсе 1о игзобеохусЬоНс асШ Легару т раЕегйз \уЬЬ сЬо1ез1аЕс апб аШШттипе Нуег Шзеазе. СПп Кез Нера1о1 Оаз1гоеп1его1. 2019;43(1 ):37—44. Ь«рз ://скп.ог§/10.1016/] .сПпге.2018.08.006. 531. Соппе11у-8ткЬ Ь., АЦшзГ С.К., Ауш Ы.А., НоГтапп ТС., К1т§е1 Я., Оп\уиетепе О.А. е! а1. Ои1с1е11пез оп Ше 11зе оГ ТЬегареиЕс АрЬегез18 т СНшса1 РгасЕсе — ЕуШепсе-ВазеЕ АрргоасЬ Ггот Ле АУпЕпд СоглтШее оГ Ше Атепсап 8ос1е1у Гог АрЬегез1з: ТЬе ЬЕпШ 8рес1а1 1ззие. I СНп АрЬег. 2023;38(2):77-278. Ьирз://скн.ог§/10.1002/]са.22043. 532. КоЬеЛз 8.В., СЬо1 XV.!., \\ШгоЬе12 Ь., УтсепГ С., Р 1 е т т т § ГА., СЬеип§ А. е! а1. Ьозз оГЫосЬегтса1 гезропзе а1 апу Е те дуогзепз оШсотез т ЕГОСА-1геа1ес1 раЕегйз луйЬ рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. ШЕР Пер. 2024;6(10): 101168. Ьирз://сЫ.ог§/10.1016Г]уЬерг.2024.101168. 533. Уег§ат Б. То\уагЕз Ше зего1о§1са1 сИа§поз1з оГ рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. Ыуег Ьй. 2015;35:299-301. Н«рз://ск>1.ог§/10.111 1/Ну.12732. 534. Ниап§ Р., Нои У., 2ои У., Уе X., Уи К., Уап§ 8. ТЬе Саиза1 ЕГГес1:з оГ Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз оп ТЬугоЫ БузГипсЕоп: А Т\УО-8атр1е МепЕеНап КапЕогтгаЕоп 81ис1у. Ргоп! ОепеЕ 2021 ;12:791778. ЬЕрз://Ео1.ог§/10.3389/Г§епе.2021.791778. 535. Р1огеат А., МапдЫ С., К.е1§ А., РгапсезсЬе! I., Са22 а§оп Ы., Р еп т Ь. е! а1. ТЬугоШ БузГипсЕоп т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз: А СотрагаЕуе 8Шс1у а! Т луо

Еигореап Сеп1егз. Агп I Оаз1гоеп1его1. 2017;112(1):114—119. Ьйрз:/Л1о1.ог§/10.1038/а]§.2016.479. 536. Бредер В.В., Алиханов Р.Б., Багненко С.С., Бессонова Е.Н., Исаков В.А., Кудашкин Н.Е. и др. Скрининг и ранняя диагностика гепатоцеллюлярного рака и оптимизация методов диагностической визуализации: обзор литературы и заключение совета экспертов. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(5):16—23. Ьйрз://скй.ог§/10.22416/1382- 4376-2022-32-5-16-23. 537. ТпуесН Р.Ь, Ьаштегз \У.Ь, уап Виигеп Н.К., Рагёз А., Р1огеаш А. е1 а1. 81гаНр1сайоп оР Ьера1осе11и1аг сагс1пота пзк т рптагу ЬШагу стРкшз: а тиЫсепЦе т!етаНопа1 зШбу. ОиЬ 2016;65(2):321-329. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1136/§и1]п1-2014- 308351. 538. СофесЬо! С. ЫШку оР Моптуаз1Уе Магкегз оР Р1Ьгоз1з т СЬо1ез<:аНс Ыуег Б 1зеазе5. СНп ЫуегБ1з. 2016;20(1): 143—158. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1016/].ск1.2015.08.013. 539. С1агк У.С., БЬапазекагап К.., ВгапНу М., КоиЬат Р., 8 сЬгеск Р., №1зоп О.К. Ыуег 1ез1 гезиНз Но по! МепНРу Нуег (Нзеазе т аНиЬз \укЬ а ( 1)-апй1гур5т НеЯаепсу. СНп Оаз1гоеп1его1 Нера1о1. 2012;10(11):1278—1283. Ьирз://с1о1.ог§/10.1016/] .с§Ь.2012.07.007. 540. Кйтрегз I., Р го тте М., 8сЬпе1Нег С.У., ТгаиЕует С., Бепк Н., НашезсЬ К., 81гпас1 Р. Аззеззшеп! оР Нуег рЬепо1уре ш аНикз \уЬЬ зеуеге а1рЬа-1 апН1гурзт Нейсюпсу (Р1*22 §епо!уре). I Нера1о1. 2019;71(6 ): 1272—1274. Ьйрз://сЫ.ог§/10.1016/] ]Ьер.2019.08.011. 541. НашезсЬ К., МапёогРег М., Регека У.М., МоеИег Ь.8 ., Ропз М., Бо1тап О.Е. е1 а1. Ыуег ЫЬгсЫз апс! Ме1аЬоНс АЬегаНопз ш АНикз \Укк а1рЬа-1-ап1кгурзт БеГимепсу СаизеН Ьу 1Ье РИ22 Ми1аНоп. Оаз1гоеп1:его1о§у. 2019; 157(3):705—719.е 18. Ь«рз://с1о1.ог§/10.1053/] .§аз1го.2019.05.013. 542. РаННаг У., 8 ш§Ь I., Скайецее И., МикипН А., Каз1о§1 А., Китаг О., 8 Ьагта М.К. Кеа1-Т1ше 8 Ьеаг \Уауе Е1аз1о§гарЬу Рог Бе 1етншп§ 1Ье Иеа1 8 Не оРЫуег Вюрзу ш В1РРизе Ыуег Б1зеазе. 1псНап I КасНо1 1гпа§ш§. 2023;34(1):44—53. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1055/з-0043-1771529. 543. Бе Уеег К.С., уап НооРРМ.С., СофесЬо! С., ТЬогЬигп Б., 1пуегш221 Р., Ьаштегз АУЛ. е! а1. ЬкзоНеохусЬоНс Ас1с1 ТгеаОпепЫпНисеН ОЬОВЕ 8 соге СЬап§ез Аге Аззос1а1:ес1 \УкЬ Ыуег Тгапзр1ап1аНоп-Ргее 8иппуа1 ш РаНеп1з \УкЬ Рпшагу ВШагу СЬо1ап§Шз. Аш 1 Оаз1гоеп1:его1. 2023;118(7):1196—1203. Ьирз:/Мо1.ог§/10.14309/а]§.0000000000002128.

544. Оио О.У., 8Ы У.С>., \\^ап§ Ь., Кеп X., Нап 2.У., Сио С.С. е! а1. 8егит у к а т т Э 1еуе115 аззос1а1;е(1 лукк Фзеазе зеуегку апк гезропзе 1о игзокеохускоПс ас1кт рптагу ЫНагу с1ггЬоз18. АНтеп1 РЬагтасо1 ТЬег. 2015;42(2):221-230. Ьйрз://с1о1.ог§/10Л 111/ар1.13244. 545. Белая Ж.Е., Белова К.Ю., Бирюкова Е.В., Дедов И.И., Дзеранова Л.К., Драпкина О.М. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза. Остеопороз и остеопатии. 2021 ;24(2):4—47. Ьйрз://ко1.ог§/10.14341 /озГео 12930. 546. А§топ-ЬеУ 1п N.. КорПоу К., 8е1гш С., РкдззтоуксЬ И., 8апсЬег-Саз1;ап6п М., Ьорег-Ноуоз М. еГ а1. У к а т т Б т рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з, а р1аиз1Ые тагкег оР а<1уапсе<1 Шзеазе. 1ттипо1 Кез. 2015;61(1-2):141-146. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1007/з12026- 014-8594-0. 547. Кар1ап М.М., Ека О.Н., Рипе В., 8ако\узк1РА., КиззеП К.М. Ра1-зо1иЫе у к а т т пийкиге т рптагу ЬШагу сктЬоз1з. Оаз1гоеп1его1о§у. 1988;95(3):787—792. Ьйрз ://коьог§/10.1016/з0016-5085(88)80029-5. 548. 2Ьап§ У., Ниап§ С., Меп§ Р., Ни X., Ниап§ X., СЬап§ I. е! а1. Моп-туаз1Уе аззеззтеп! оГ езоркадеа1 апк РипШс уапсез т раПеп!з \укЬ рптагу ЬШагу ско1ап§Шз. Еиг КаШо1. 2025;35(4):2330-2338. Ьирз://ко1.ог§/10.1007/з00330-024-11049-2. 549. Кщатопё С., СШопе М.О., МапРгеФ О.Р., Эе Вепекккз С., Р১1 К., Ваогка Р. е1 а1. 8р1ееп зЫТпезз теазигетеп! ргеШс1з кесотрепзакоп апк ги1ез ои! Ы§Ь-пзк оезорка§еа1 уапсез т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. ШЕР Пер. 2023;6(1): 100952. Ьирз://коког§/10.1016/) .)Ьерг.2023.100952. 550. Хи Н., \\Ш 2., Реп§ Р., Ы У., 2Ьап§ 8. Ь оуу у к а т т О сопсепйакопз апк ВМ1 аге саиза1Рас1огз Рог рптагу ЬШагу ско1ап§Шз: А тепкекап гапкогшгакоп зШку. РгопГ 1ттипо1. 2022; 13:1055953. Ькрз://ёо1.ог§/10.3389/Г1тти.2022.1055953. 551. РгкЬ Д., Кеп 8., КоЫпзоп Ь., ЕШок С., ОЬага1а С., >У1коп К. е! а1. Рптагу ЬШагу апЬоз^з 13 аззоаайк \укк Ракз апк 51§шГ1сап{ Рак ге1а1ек т)игу. СНМ. 2010;103(3): 153-161. Ьйрз://ко1.ог§/10.1093/сУтек/Ьср188. 552. ОЫРап М.Р.А., Нталуак У., 1зтаП А., Мигк В. Ме1а Апа1уз1з: ЕРРесй оР 8 т о к т§ , А1соко1 Сопзитркоп, апк Ь о \ у Ркуз1са1 Асйуку оп Оз1:еорого515 т Акикз. ё Ер1кетю1 РиЫю НеакЬ. 2023;9(1):25-36. Нкрз://ко1.огд/10.26911/|ериЫ1скеа11к.2024.09.01.03.

553. Рагк 1.8., Кап§ К.С., Рагк 8 .Т, Клт ТК., Нап К., Ноп§ ТУ. ТЬе розШуе тарас! оГ зт о к т § сеззабоп оп ГгасШге пзк т а пабопуЛЛе соЬог! зШёу. 8с1 Кер. 2024; 14(1):9892. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1038/з41598-024-60301 -5. 554. СЬега§Ы 2., Ооозб-1гаш А., АЬпазБНазЫаш А., Ва1§1 V., Мапзоигша N.. Ейшпап М., Мапзоигша М.А. ТЬе еГГес! оГ а1соЬо1 оп оз1еорогоз1з: А зуз1:етабс геу1е\у апс! те1;а-апа1уз1з. Бги§ А1соЬо1 ЭерепЛ. 2019;197:197-202. Ьйрз ://Ло1.ог§/10.1016/] .Лги§а1с<1ер.2019.01.025. 555. Кетт1ег XV., Еп§е1ке К., у о п 81еп§е1 8 . Ьоп§-Тегт Ехеплзе апс! Вопе Мтега1 Эепзку СЬап§ез т Ро5Ьпепораиза1 Шотеп — Аге ТЬеге РепоЛз оГ ВеЛисеЛ ЕГГесбуепезз? I Вопе М тег Вез. 2016;31(1):215-222. Ьйрз://Ло1.ог§/10.1002/)Ьтг.2608. 556. Но\уе Т.Е., 8 Ьеа В., Эа\У8оп ЬЛ., Ооууте Р., Миггау А., Возз С. е! а1. Ехегазе Гог ргеуепОп§ апс! 1геабп§ оз1еорогоз1з т роз1тепораиза1 \уотеп. СосЬгапе ЭаЫэазе 8 уз1 Веу. 2011;(7):СЭ000333. Ьйрз://Ло1.ог§/10.1002/14651858.СООООЗЗЗ.риЬ2.

557. Прашнова М.К., Райхельсон К. Л., Иванова О.Е., Назаренко Л.И., Барановский А.Ю. Роль питания в генезе печеночной остеодистрофии при первичном билиарном циррозе клиническая гастроэнтерология. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 120(8):30—33. 558. Воп§ О., \Уап§ Н., ВоуЛыз С.Ь., ^ап § С., Ьи У., 2еп§ 2. е! а1.1псИепсе апЛ пзк Гас1огз Гог Ьера1осе11и1аг сагстота т рпшагу ЬШагу с1ггЬоз1з. СЬп Веу А11ег§у 1ттипо1. 2015;48(2-3): 132-141. Ь«рз://Ло1.ог§/10.1007/з 12016-015-8483-х. 559. Кл§орои1ои ЕЛ., Эа1екоз СШ. Сиггеп! ТгепЛз апЛ СЬагас1епзбсз оГ Нера1осе11и1аг Сагстота ш Рабеп^з \уЬЬ АиЬмттипе Ыуег В1зеазез. Сапсегз (Вазе1). 2021; 13(5): 1023. Ьйрз://Ло1.ог§/10.3390/сапсегз 13051023. 560. ВШапЛ 8. Ехеплзе апЛ Нуег сЬзеазе. 8 рог1з МеЛ. 1988;6(2): 121—216. Ь«рз://с1о1.ог§/10.2165/00007256-198806020-00006. 561. СЬаиЬап А., АЛатз Э.Н. Ехеплзе акегз 1Ье Ьерабс 1ттипорЬепо 1:уре 1о рго!ес1 а§атз 1; тЯаттайэгу Ьуег сЬзеазе. Нера1о1о§у. 2018;67(5):2041—2043. Ьйрз://Лсн.ога/1 0.1002/Ьер.29657. 562. На11з\уог1Ь К., Лорзоп Ь., Лопез Б.Е., ТгепеН МЛ. Ехеплзе 1Ьегару ш рпшагу ЫНагу снтЬоз1з:1Ье 1трог 1:апсе оГтоуш§ \уЫ1е зЬбп§ оп а зиг§1са 1 \уаЫп§ Нз1-а сазе зШЛу. РгопШпе Оа81гоеп1его1. 2016;7(3): 167—169. Ьирз://Ло1.ог§/10.1136/Г1§аз1го- 2015-100672.

563. \№ай М., Нуде А., ЗоЬпзоп Е., \Уп§М О.М., Уапдег \Уе11 8 ., 8ас1аз1уап С. е1 а1. Ап опПпе ттд-Ьоду рго§гаш ппргоуез тепЫ ЬеаПЬ апд яиаШу о!" НГе т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: А гапдогшгес! сопйоНед 1па1. Нера1о1 С оттип. 2023;7(11):е0316. Ь«рз://до1.ог§/10.1097/НС9.0000000000000316. 564. СЬаНГоих 8 .Ь., Копуп Р.О., СЬсй О., 8 ааЬ 8 . ЕхйаЬераНс МапЛезйШопз оГ Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. Ой* 1луег. 2017;11(6):771—780. Ьирз://до1.ог§/10.5009/§п116365. 565. Зепзеп А.Н., \\ПпШег-8 0 гепзеп М., ВипзсЬ 3., Вег§яшз1: А., УШп§ Н., СНиид Ь.Ь., Шеу/ег АШгесЫзеп N.1 Аиймттипе Пуег сИзеазез ап<3 сНаЬегез: А ргорепзку зсоге таЫЬед апа1уз1з апд а ргорогНопа1 т е 1а-апа1уз1з. Ыуег 1п1. 2023;43(1 1):2479—249 1. Ьирз://сЫ.ог§/10.111 1/Ну . 15720. 566. 8 т у к Б . 8 ., Во§ёапоз Б.Р., МуШтаюи М.О., Виггои§Ьз А.К., Кл§орои1ои ЕЛ.

КЬеитайлд агШгШз апд рг1тагу ЫПагу с1ггЬоз1з: саизе, сопзециепсе, ог сотсШепсе? АгШгШз. 2012:391567. Ь«рз://<Ло1.ог§/10.1155/2012/391567. 567. Беп§ X., П 3., Нои 8 ., СЛ В., Ыи В., Хи К. Ргеуа1епсе апд трас* оГ 8]б§геп’з зупдготе т рптагу ЫПагу сЬо1ап§Шз: а зуз^етаПс геу1еху ап<3 те1а-апа1уз1з. Апп Нера1о1. 2022;27(6): 100746. Ьйрз://до1.ог§/10.1016/).аоЬер.2022.100746. 568. СаШсЬигп К., СуеЙомс Ь., ТЬетеп А., Утсеп! С., Нё1и Р.О., Войт М. Ргеуа1епсе оГ СеНас Б1зеазе т РаНеп1з хуПЬ Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз. 3 Сап Аззос Оаз1гоеп1его1. 2020;4(1):44-47. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1093/)са§/§хУ2039. 569. ТешгоН Вегейа-РюсоП В., ОиШод С., Магз1е11ег I., В1ит К., МаггиссЬеШ Ы, МопсИпо С. е! а1. Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз Аззос1а1:ед хуй Ь 8 к т Б13огдегз: А Сазе Керог! ап<3 Кеу1еху оГШе ЬйегаШге. АгсЬ 1ттипо1 ТЬег Ехр (\Уагзг). 2017;65(4):299— 309. Ьйрз://до1.ог§/10.1007/з00005-016-0448-0. 570. Ананьева Л.П. Ранняя системная склеродермия — современный алгоритм диагностики (лекция). Научно-практическая ревматология. 2012;50(2):87—93. ЬйР8://сЫ .ога/10.14412/1995-4484-2012-1279. 571. Попкова Т.В., Панафидина Т.А., Герасимова Е.В., Лила А.М. Системная красная волчанка: диагностика, лечение, мониторинг: методические рекомендации (проект). М.; 2022. 572. 8ЫЬозк1 С.Н., 8ЫЬозк18.С., 8 егог К., СпзхуеИ Ь.А., ЬаЪейшИе М., Ыейпап Т.М. е1 а1. 2016 Атепсап Со11е§е оГ КЬеитайЛо^у/Еигореап Ьеа§ие А§атз 1: КЬеитайзт С1аззШсаПоп Сгйепа Гог Рптагу 8)б§геп’з 8 упдготе: А Сопзепзиз ап<3 Ба^а-Бпуеп

МеЛобо1о§у 1п у о 1у ш § ТЬгее 1п1егпа1юпа1 Рабеп1 СоЬоЛз. АгЛгШз РЬеитаЫ. 2017;69(1):35-45.Ьирз://с1о1.огё/10.1002/аП.39859. 573. Райхельсон К.Л., Мительглик У.А., Зубарева А.С., Марченко Н.В., Семенов Н.В., Барановский А.Ю. Принципы и перспективы лечения первичного билиарного цирроза. Экспериментальная и клиническая гастро- энтерология. 2012;(3):90—5. 574. Райхельсон К. Л., Марченко Н. В., Карев В. Е., Барановский А. Ю.. Дифференциальная диагностика аутоиммунного гепатита, первичного билиарного цирроза и перекрестного синдрома. Доктор.Ру. 2013. № 9 (87) — 61-68 575. \УаЬ-8 иагег М.1., ЭапРогб С.Д, Ра{\уагбЬап У.К., Лап§ 2.О., Вопбег А. НурегНрЫаегша т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: ЛеаЛгепб, заРебу апб еШсасу. РгопШпе Оаз1гоеп1его1. 2019; 10(4):401-408. 601 : 10.1136/Я§аз1го-2018-101124. 576. N 1 У., Оиап X., Оао X., \\Лп§ У., О т О., 8 Ьап 2., \Уап§ N. Абуегзе еуеп1з оР игзобеохусЬоНс ашб: а геа1-ууог1б рЬагтасоУ1§Папсе зШбу изт§ РАЕК8 (2004-2023). РгопШеб (Ьаизаппе). 2025;12:1574308. 601: 10.3389/Ртеб.2025.1574308. 577. Абдулхаков С.Р., Бордин Д.С., Васнев О.С., Ветшева Н.Н., Зольникова О.Ю., Кучерявый Ю.А., Мехтиев С.Н., Охлобыстин А.В., Парфенчикова Е.В., Райхельсон К.Л., Румянцева Д.Е., Симаненков В.И., Солоницын Е.Г., Широкова Е.Н., Шульпекова Ю.О. Вопросы классификации, диагностики и ведения пациентов с билиарным сладжем и начальной стадией желчнокаменной болезни (обзор литературы и резолюция Совета экспертов). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2025;35(5):28- 40. Ьйрз://скл.ог§/10.22416/1382-4376-2025-35-5-28-40 578. Топнба 8 ., АЪе1 М., Уата§исЫ Т., Ма^зигаЫ У., 8 Ьоба Д, Тапака К., Ози§а Т. Ьоп§-1:егш игзобеохусЬоНс ас1с! Легару 15 аззотабеб луйЬ гебисеб пзк оР ЫПагу р ат апб аси!е сЬо1есуз1Шз т раПеп(:8 уЛЛ §а11Ыаббег зЛпез: а соЬог! апа1уз1з. Нера1о1о§у. 1999;30(1):6-13.бок 10.1002/Ьер.510300108. РМГО: 10385632. 579. АЬгеи Е.8 ., Ретапбез О.Р., Ьасегба Н.С., К.е§та1о Р.Н., Реггека Кеуез Н.А., 8 апсЬег Оопгакг С.Э. е1 а1. ЕРПсасу апб 8 аРе1у оР ОЬебсЬоПс А тб аз 8 есопб-Ыпе

ТЬегару т Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз: Зуз^етабс Кеу1елу апб Ме1а-Апа1уз1з. 1 Оаз1гоеп1его1 НераЮк 2025;40(12):2820-2829. 601 : 10.111 1/]§Ь.70094. 580. О отег Е., Моп1его ДД., МоНпа Е., Оагст-Виеу Ь., Сазабо М., Риеп1ез б., е! а1. Ьоп§иибта1 ои*сотез оР оЬебсЬоНс ас1б Легару т игзобю1-попгезроп51Уе рптагу ЬЛагу сЬо1ап§Шз: 81габРут§ Ле 1трас 1; оР абб-оп РЛгабез т геа1-\уог1б ргасйсе. АПтеп! РЬагтасо! ТЬег. 2024;59(12): 1604-1615. 601 : 10.1111/арС 18004.

581. СНапшш Е.О., Раз1а А., Са1аЬгезе Р., ЬаЬапса 8., Магепсо 8., Р1еп О. е* а1. 8есопс1-Ыпе ТгеаГтеп! Рог РаЛеп^з \У11;Ь Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз: А Зуз^етабс Кеу1е\у \\Т1Ь №1\Уогк Ме1а-Апа1уз13. Ыуег 1п1. 2025;45(1):е16222. <Зох: 10.111 1/Ну .16222. 582. Оегиз81 А., 8еЪос1е М., N 0^1 Е., 81оеПп§а А., В етазсот Э., ЬеЬиг§ие А. е! а1. Тегтто1о§у, сПа§поз15 апс! шапа§егпеп1; оР рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз - аиШ ттипе Ьера11118 уапап! зупс1готе (РВС-А1Н): гезикз Ргот ап т(ета1юпа1 Ое1рЫ сопзепзиз ргосезз ОС-01. ОщезЛуе апё Ыуег В1зеазе 2025: 57 (8ирр1.1) 81. 583. БапРогс! СЛ., ТпуеФ Н.О., РарагшсЬае1 К., Таррег Е.В., Воп<1ег А. Оз1еорогоз1з т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз. \УогЫ 1 Оаз1гоеп1;его1. 2018;24(31):3513-3520. скм: 10.3748/\у)§.у24л31.3513. 584. Рагёз А, ОиапаЬепз Ы., Оз1:еорогоз1з т Рптагу ВШагу СпгЬоз^з: РаШо§епез13 ап<3 Тгеа1тепР СНтсз т Ыуег 01зеазе. 2008;12(2):407-424. с!ок 10.1016/].сИ.2008.02.005. 585. АМгЬуап V., Татагтап С., ТаЫЫап ТН. Ьеуега§т§ Ы етеШ сте т §аз1гоеп1:его1о§у апс! Ьера*о1о§у: а паггабуе геу1е\у. МЬеакЬ. 2023; 16;9:36. скм: 10.2103 7/тЬеа1Ш-23-27. 586. АЬеШп Ы., КПЫп§ег С., ()иеск А., \УеПег N.. РаШП А., МШт 11. е! а1. Те1етеШсте НуЬгШ Саге Мос1е1з т Оаз1гоеп1его1о§у ОиГраЬеп! Саге: Кезикз Ргот а Оегтап ТеШагу СеШег. 1 СНп Мес1. 2025; 4;14(7):2471. с1о1: 10.3390/)ст14072471. 587. Оегуои! С., ВоиЫз И., Вате1сЬе Т., ИоизЬаит ТВ., Вгепаи! Е., М1зегу Ь. ЕШсасу оР Тгеа1теп1з Рог СЬо1ез1а(:1с Ргигкиз: А 8уз1еппс Кеу1е\у апс! МеГа-апа1уз1з. Ас1а Э егт Уепегеок 2022; 102:ас1у00653. скп: 10.2340/ас1;аёу.у 102.310 588. Ни У., Ыи М., Ы 8., Л У., 8и У, Уап§ 1. е! а1. Со-оссиггепсе оРаиийттипе Нуег Шзеазе ап<3 §а11з1опез: а сНшсаИу оуег1ооке<1 рЬепотепоп. Еиг 1 Оаз1гоепГего1 Нера1о1. 2025;1;37(9): 1049-1054. скп: 10.1097/МЕС.0000000000002978

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических

рекомендаций

Руководитель рабочей группы:

1. Ивашкин Владимир Трофимович — д-р мед. наук, профессор, академик РАН, зав.

кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.

Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), президент РОПИП, президент РГА. Конфликт интересов отсутствует.

Соруководители рабочей группы:

2. Драпкина Оксана Михайловна — д-р мед. наук, профессор, академик РАН,

директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России, президент РОПНИЗ, РНМОТ. Конфликт интересов отсутствует.

3. Лила Александр Михайлович — д-р мед. наук, профессор, член-корреспондент

РАН, директор ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», зав. кафедрой ревматологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, член Правления и Президиума АРР. Конфликт интересов отсутствует.

4. Насонов Евгений Львович — д-р мед. наук, профессор, академик РАН, научный

руководитель ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», президент АРР. Конфликт интересов отсутствует.

Секретариат рабочей группы:

5. Винницкая Елена Владимировна — д-р мед. наук, зав. отделом гепатологии ГБУЗ

«Московский клинический научно-практический центр имени А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы». Конфликт интересов отсутствует.

6. Ивашкин Константин Владимирович — д-р мед. наук, профессор кафедры

пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет). Конфликт интересов отсутствует

7. Прашнова Мария Константиновна — канд. мед. наук, доцент Научно­

клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии медицинского института ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет». Конфликт интересов отсутствует. 8. Райхельсон Карина Леонидовна — д-р мед. наук, профессор Научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии медицинского института ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», профессор кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) ФГБОУ ВО

«Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует.

Рабочая группа:

9. Абдулганиева Диана Ильдаровна — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует. 10. Абдурахманов Джамал Тинович — д-р мед. наук, профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет). Конфликт интересов отсутствует. 11. Александрова Елена Николаевна — д-р мед. наук, зав. лабораторией клинической иммунологии ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр имени А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы». Конфликт интересов отсутствует. 12. Алиханов Руслан Богданович — д-р мед. наук, зав. отд. хирургической трансплантологии органов и тканей ГБУЗ «Московский клинический научнопрактический центр имени А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы». Конфликт интересов отсутствует. 13. Бакулин Игорь Геннадьевич — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии им. С.М. Рысса ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует. 14. Буеверов Алексей Олегович — д-р мед. наук, профессор курса «Гепатология», ведущий научный сотрудник отделения гепатологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского». Конфликт интересов отсутствует. 15. Ветшева Наталья Николаевна — д-р мед. наук, профессор кафедры ультразвуковой диагностики ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, президент общероссийской общественной организации «Российская ассоциация специалистов ультразвуковой диагностики в медицине» (РАСУДМ). Конфликт интересов отсутствует.

16. Воробьев Сергей Леонидович — канд. мед. наук, директор Национального центра клинической морфологической диагностики, вице-президент Российского общества онкопатологов. Конфликт интересов отсутствует. 17. Герасимова Ольга Анатольевна — д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник отдела трансплантации и клеточных технологий, руководитель амбулаторного центра трансплантологии, гепатологии и нефрологии ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует. 18. Гречишникова Василиса Романовна — ассистент каф. пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет). Конфликт интересов отсутствует. 19. Жаркова Мария Сергеевна — канд. мед.наук, зав. отд. гепатологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии им. В.Х. Василенко ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет). Конфликт интересов отсутствует. 20. Ильченко Людмила Юрьевна — д-р мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии имени академика Г.И. Сторожакова Института клинической медицины ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университета имени Н.И. Пирогова» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует. 21. Кляритская Ирина Львовна — д-р мед. наук, проф., заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». Конфликт интересов отсутствует. 22. Карев Вадим Евгеньевич — д-р мед. наук, профессор Научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии медицинского института ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет». Конфликт интересов отсутствует. 23. Кравчук Юрий Алексеевич — д-р мед. наук, профессор 2 кафедры (терапии усовершенствования врачей) ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М.

Кирова» Министерства обороны Российской Федерации. Конфликт интересов отсутствует. 24. Кучерявый Юрий Александрович — канд. мед. наук, доцент, заведующий гастроэнтерологическим отделением АО «Ильинская больница». Конфликт интересов отсутствует. 25. Лапин Сергей Владимирович — канд. мед. наук, зав. лабораторией диагностики аутоиммунных заболеваний Научно-методического центра Минздрава России по молекулярной медицине, ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует. 26. Ливзан Мария Анатольевна — д-р мед. наук, проф., член-корреспондент РАН, ректор, зав. кафедрой факультетской терапии и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России, руководитель группы «Наука» научно-образовательного медицинского кластера СФО «Сибирский», главный внештатный специалист-терапевт Минздрава России по СФО. Конфликт интересов отсутствует. 27. Маевская Марина Викторовна — д-р мед. наук, проф., консультант ЛДО № 3 Университетской клинической больницы № 2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Минздрава России, вице-президент РОПИП. Конфликт интересов отсутствует. 28. Марченко Наталья Валерьевна — канд. мед. наук, врач-гастроэнтеролог ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова» Минздрава России, доцент Научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии медицинского института ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет». Конфликт интересов отсутствует. 29. Маслянский Алексей Леонидович — д-р мед. наук, заведующий НИЛ ревматологии и иммунопатологии ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова», профессор Научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии медицинского института ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», научный консультант ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой. Конфликт интересов отсутствует.

30. Мехтиев Сабир Насрединович — д-р мед. наук, проф. кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует. 31. Никитин Игорь Геннадьевич — д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой госпитальной терапии им. академика Г.И. Сторожакова лечебного факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университета имени Н.И. Пирогова» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует. 32. Некрасова Татьяна Петровна — канд. мед. наук, доц., ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует. 33. Оковитый Сергей Владимирович — д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» (СПХФУ) Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует. 34. Осипенко Марина Федоровна — д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует. 35. Пазенко Екатерина Владимировна — канд. мед. наук, науч. сотр. Научно­ клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии медицинского института ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», врач-гастроэнтеролог ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует. 36. Сандлер Юлия Григорьевна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отдела гепатологии, врач центра диагностики заболеваний печени ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр имени А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы». Конфликт интересов отсутствует. 37. Сбикина Евгения Сергеевна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. центра диагностики заболеваний печени ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр имени А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы». Конфликт интересов отсутствует. 38. Соколова Ксения Сергеевна — ассистент Научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии медицинского института

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», врачгастроэнтеролог ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует. 39. Сюткин Владимир Евгеньевич — д-р мед. наук, проф. кафедры хирургии с курсами онкологии, анестезиологии и реаниматологии, эндоскопии, хирургической патологии, клинической трансплантологии и органного донорства ИППО ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — Федеральный медицинский биофизический научный центр им А. И. Бурназяна» ФМБА России, ведущий науч. сотр. отд. трансплантации печени ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента зравоохранения города Москвы». Конфликт интересов отсутствует. 40. Хайменова Татьяна Юрьевна — канд. мед. наук, зав. отделением заболеваний печени ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр имени А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы». Конфликт интересов отсутствует. 41.Хомерики Сергей Германович — д-р мед. наук, проф., патоморфологическое отделение ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр имени А.С. Логинова Департамента здравоохранения города Москвы». Конфликт интересов отсутствует. 42. Хохлова Анна Робертовна — аспирант ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует. 43. Широкова Елена Николаевна — д-р мед. наук, проф. кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко, Университетской клинической больницы № 2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует. 44. Шептулина Анна Фароковна — канд. мед. наук, ведущ. науч. сотр., руководитель лаборатории экспериментальной и профилактической гастроэнтерологии Отдела фундаментальных и прикладных аспектов ожирения, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России. Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

КР по оказанию медицинской помощи пациентам с ПБХ составлены в соответствии с требованиями по разработке КР медицинскими профессиональными некоммерческими организациями части 2 статьи 76 Федерального закона от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», приказа Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28.02.2019 № 103н «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности, включаемой в клинические рекомендации информации» (с изменениями от 28.09.2023).

КР основаны на доказательном клиническом опыте, описывающем действия врача, по диагностике, дифференциальной диагностике, лечению, реабилитации и профилактике ПБХ.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Врач-гастроэнтеролог.

2. Врач-терапевт.

3. Врач общей практики (семейный врач).

4. Врачи других специальностей, занимающиеся диагностикой и ведением

пациентов с ПБХ, а также ассоциированными и коморбидными заболеваниями.

Медицинским работникам следует придерживаться данных рекомендаций в процессе принятия клинических решений. В то же время рекомендации не заменяют личную ответственность медицинских работников при принятии клинических решений с учетом индивидуальных особенностей течения ПБХ и мнения пациентов. Настоящие рекомендации учитывают накопленный российский и международный опыт ведения пациентов с ПБХ и базируются на КР крупных гепатологических ассоциаций.

Таблица 1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДЦ) для методов

диагностики (диагностических вмешательств)

УДД Расшифровка

1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или

систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа

2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные

эандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением метаанализа

3 Исследования без последовательного контроля референсным методом или

исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные

4 Несравнительные исследования, описание клинического случая

5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов

профилактики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД Расшифровка

1 Систематический обзор РКИ с применением метаанализа

2 Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за

исключением РКИ, с применением метаанализа

3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные

4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии

случаев, исследования «случай — контроль»

5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические

исследования) или мнение экспертов

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов

профилактики, диагностики, лечения, медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР Расшифровка

А Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)

В Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, и (или) их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

С Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество, и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления КР предусматривает их систематическую актуализацию — не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утвержденным КР, но не чаще 1 раза в 6 мес.

Приложение АЗ. Справочные материалы, включая соответствие показаний к

применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Данные КР разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов:

1. Федеральный закон Российской Федерации от 21.11.2011 № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».

2. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 13.10.2017

№804н (с изменениями от 12.07.2018) «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг».

3. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 05.03.2020 № 148н «О внесении изменений в раздел II “Номенклатура медицинских услуг” номенклатуры медицинских услуг, утвержденной приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 13.10.2017 № 804н».

А3.1. Основные препараты для лечения ПБХ

Наименовани Путь Доза Линия Соответств Показания Основные е препарата введени терап ие ДЛЯ противопоказания я ИИ инструкци применения со стороны и (ГРЛС) в заболевания печени соответствии с инструкцией ГРЛС

Урсодезоксих Внутрь 13-15 1-я Да ПБХ при Декомпенсированн олевая мг/кг/су отсутствии ый ЦП кислота** т признаков декомпенсац ИИ

#Фенофибрат Внутрь 145 2-я Нет Декомпенсированн ** мг/сут ый ЦП

Обетихолевая Внутрь 5-10 3-я Да ПБХ при Декомпенсированн кислота мг/сут отсутствии ый ЦП признаков

декомпенсац ии

** Лекарственный препарат, входящий в Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 № 2406-р (ред. от 09.06.2023) «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи».

# Применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками), не указанными в инструкции по его применению (оГГ-1аЬе1), осуществляется согласно Федеральному закону от 21.11.2011 № 323-ФЗ с изменениями.

АЗ.2. Гистологические системы оценки

АЗ.2.1. Гистологические стадии ПБХ (по 8сЬеиег Р., 1967 и Ьийтгщ 1 , 1978):

Стадия Морфологические особенности

1 Портальное воспаление с цветущим поражением желчных протоков или без

него

2 Перипортальное воспаление / интерфейсный гепатит — увеличение размера

поражений до перипортальных с пограничным (перипортальным, интерфейсным) гепатитом

3 Мостовидный фиброз

4 Билиарный цирроз

АЗ.2.2. Система стадирования ПБХ по V. Хакапита е! а1., 2013

Активность хронического холангита (СА)

СА 0 (нет Нет холангита, легкое повреждение эпителия желчных протоков активности)

СА 1 (слабая 1 желчный проток с явным хроническим холангитом активность)

СА 2 (умеренная >2 желчных протоков с явным хроническим холангитом активность)

СА 3 (выраженная >1 цветущее поражение протоков активность)

Активность гепатита (НА)

НА 0 (нет Нет интерфейсного гепатита и нет лобулярного гепатита, или он активности) минимален

НА 1 (слабая Интерфейсный гепатит в >10 гепатоцитах подряд в 1 портальном активность) тракте и лобулярный гепатит от легкого до умеренного

НА 2 (умеренная Интерфейсный гепатит в >10 гепатоцитах подряд в >2 портальных активность) трактах и лобулярный гепатит от легкого до умеренного

НА 3 (выраженная Интерфейсный гепатит в >20 гепатоцитах подряд в >1/2 активность) портальных трактах и умеренный лобулярный гепатит или мостовидный/зональный некроз

Фиброз

Оценка 0 Нет портального фиброза или фиброз ограничен портальным трактом

Оценка 1 Портальный и перипортальный фиброз ± фиброзные перегородки

Оценка 2 Мостовой фиброз с вариабельной дольчатой дезорганизацией

Оценка 3 Цирроз печени

Потеря желчных протоков (дуктопения)

Оценка 0 Нет

Оценка 1 У <1/3 пациентов

Оценка 2 У 1/3-2/3 пациентов

Оценка 3 У >2/3 пациентов

Отложение орсеин-положительных гранул

Оценка 0 Нет

Оценка 1 В отдельных перипортальных гепатоцитах в <1/3 портальных трактов

Оценка 2 В нескольких перипортальных гепатоцитах в 1/3-2/3 портальных трактов

Оценка 3 Во многих гепатоцитах в >2/3 портальных трактов

Этап 3 критерия 2 критерия

Стадия 1 (без 0 0 прогрессирования)

Стадия 2 (легкое 1-3 1-2 прогрессирование)

Стадия 3 (умеренное 4-6 3-4 прогрессирование)

Стадия 4(тяжелое 7-9 5-6 прогрессирование)

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

ЩФ> 1,5 ВГН (подтвердить фГГТ) ± прямой билирубин

Анамнез и данны е объективного осмотра + УЗИ органов брюшной полости

Клинические или анамнестические Отсутствие специфических изменений при УЗИ признаки других заболеваний, специфические изменения при УЗИ (такие как расширенные желчные протоки или очаговые образования)

АМА

отрицательны /

положительны

положи тельны отрицательны

МРХПГ+/- Диагноз ПБХ ЭндоУЗИ патология установлен норма Д альнейш ее обследование с П одозрение на прим енением специальных методов ЛПП?

Нет

Ведение как Биопсия ЛПП печени

Наблюдение и Норма Признаки ПБХ повторная * Признаки другого оценка заболевания печени

Рисунок Б1. Алгоритм диагностики первичного билиарного холангита

Сокращения:

АМА — антимитохондриальные антитела АНА — антинуклеарные антитела апб-зрЮО — антинуклеарные антитела к зр 100-антигену

апй-§р-210 — антинуклеарные антитела к §р-210-антигену ВГН — верхняя граница нормы ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза ЛПП — лекарственное повреждение печени МРХПГ — магнитно-резонансная холангиопанкреатография ПБХ — первичный билиарный холангит ЩФ — щелочная фосфатаза УДХК** — урсодезоксихолевая кислота УЗИ — ультразвуковое исследование ЭндоУЗИ — эндоскопическое ультразвуковое исследование

УДХК** 13-15 м г/кг/су тки (1-я л и н и я тер ап и и )

О ц ен к а о тв ета н а л ечен и е ДА I) при ранней стадии и без факторов риска недостаточного ответа - через 12 месяцев (Париж II)

1. при поздней стадии и/или с факторами риска недостаточного

ответа -чер ез 6 месяцев (Париж 1/О Ш В Е )

НЕТ

не снижена Оценить ответ на терапию по ш кале О Ш В Е (ожидаемая безтрансплантационная выживаемость) снижена

2-я линия терапии УДХК** + #фенофибрат** Продолжить терапию с ежегодной переоценкой Оценить ответ на терапию по шкале О Ш В Е ответа (ожидаемая безтрансплантационная выживаемость)

УДХК**+ОБХК (3-я линия терапии)

Оценить ответ на терапию по шкале О Ш В Е (ожидаемая безтрансплантационная выживаемость)

Рассмотреть УДХК** + #фенофибрат** + ОБХК

Рисунок Б2. Алгоритм терапии ПБХ

Сокращения: УДХК** — урсодезоксихолевая кислота**, ОБХК — обетихолевая кислота.

Ранняя стадия — отсутствие или незначительный фиброз по данным гистологии (если выполнялась биопсия печени); жесткость печени >9,3 кПа по данным ТЭ; уровень альбумина и билирубина в пределах референтных значений. Поздняя стадия — мостовидный фиброз или цирроз по данным гистологии (если выполнялась биопсия печени); жесткость печени >9,3 кПа по данным ТЭ; уровень альбумина <НГН и (или) уровень билирубина >ВГН. Факторы риска недостаточного ответа на терапию УДХК** — молодой возраст; кожный зуд или низкий уровень альбумина или высокие уровни АЛТ, ГГТ и ЩФ до начала лечения; наличие анти-§р210; ПБХ/АИГ; дуктопения при гистологическом исследовании; выраженный фиброз печени (при гистологическом исследовании или по данным ТЭ) и наличие ЦП.

ранняя стадия поздняя стадия

Жесткость печени, стадирование 9.3 кпа 8 кПа 15 кПа Риск неблагоприятных событий низкии средний высокий

>12,1 кПа -> скрининг ВВПЖ

Рисунок БЗ. Интерпретация оценки жесткости печени (транзиентная эластометрия при

ПБХ)

Сокращения: ВВПЖ — варикозные вены пищевода, желудка.

Примечания:

* - неблагоприятные события: смерть, ТП или включение в лист ожидания ТП, или осложнение ЦП (кровотечение из ВВПЖ, асцит, печеночная энцефалопатия или ГЦР). ** - некровоспалительная активность, венозный застой, внутрипеченочный холестаз и ожирение снижают достоверность измерения жесткости печени.

Линия Препарат/метод Доза Примечания терапии 1-я #Фенофибрат** 145-200 -мг/сут нетуп пучшения

2-я #Рифампицин** 150-300 мг Xш? Начинать с 150 мг 2 раза в сутки, 2 раза в сутки увеличивать дозу постепенно (раз в 2 недели) в зависимости от симптомов и результатов. Регулярный контроль показателе безопасности нет улучшения

3-я #Налтрексон** 25-50 мг/сут ♦Начинать с дозы 12,5 мг/сут

#Сертралин** 75-100 Начинать с дозы 50 мг/сут мг/сут # Инозин + Внутривенно 1 раз в сутки 11 дней меглюмин + капельно по метионин + 400,0 мл никотинамид + 1 раз в сутки янтарная кислота** нет улу чшен ия

Резервные Экстракорпоральные методы (плазмообмен, альбуминовый диализ). методы Плазмообмен: удаление 1-1,5 объема циркулирующей плазмы — 3 процедуры в течение 1 или 2 недель, а затем 2 -4 раза в месяц для поддержания клинического эффекта

Рисунок Б4. Алгоритм терапии зуда

Приложение В. Информация для пациента

Уважаемый пациент! Первичный билиарный холангит (ПБХ), ранее известный как первичный билиарный цирроз печени, — это хроническое заболевание печени, возникающее в результате прогрессирующего разрушения желчных протоков внутри печени. Желчь, вырабатываемая печенью, поступает по этим протокам в тонкий кишечник, где способствует усвоению жиров и жирорастворимых витаминов (А, О, Е и К). Когда протоки разрушаются, желчь скапливается в печени, вызывая воспаление и образование рубцов (фиброз). В конечном счете это может привести к циррозу печени и связанным с ним осложнениям, поскольку рубцовая ткань замещает здоровую ткань печени, а функция печени все больше нарушается.

Причина заболевания точно неизвестна. Больше всего доказательств связи с проблемами в иммунной системе: наши клетки-защитники иммунной системы начинают воспринимать клетки желчевыводящих протоков как чужеродные и атакуют их, в результате чего происходит воспаление и повреждение желчевыводящих путей. Хотя ПБХ не является полностью наследственным заболеванием, т. е. заболеванием, вызванным определенным генетическим дефектом, который передается от родителей к детям, повидимому, существует какая-то семейная предрасположенность к развитию заболевания. ПБХ чаще встречается в семьях, где болен данным заболеванием один из членов семьи.

ПБХ без лечения приводит к необратимому повреждению печени. К сожалению, еще не разработано лекарств, которые могли бы полностью излечить данное заболевание. Однако существуют эффективные и относительно безопасные препараты, которые необходимо принимать всю жизнь и периодически оценивать их эффективность, чтобы при необходимости вовремя перейти к следующему варианту терапии.

Основное лекарство для лечения ПБХ — урсодезоксихолевая кислота (УДХК**), которая помогает выводить желчь из печени в тонкий кишечник. При своевременном применении урсодезоксихолевая кислота** может улучшить функцию печени и предотвратить необходимость в пересадке печени или отсрочить ее проведение. Люди с ПБХ должны принимать этот препарат каждый день в течение всей жизни. Урсодезоксихолевая кислота** эффективна более чем у половины пациентов и обычно хорошо переносится.

Другие препараты используются у пациентов, которые недостаточно реагируют на лечение УДХК** и назначаются дополнительно к ней.

Если в результате назначенного лечения при ПБХ достигается хороший эффект (ответ на терапию), то продолжительность жизни становится такой же, как в популяции (т. е. у людей, не имеющих этого заболевания). Но симптомы могут сохраняться.

Наиболее частые и мучительные симптомы при ПБХ — это зуд, утомляемость и сухой синдром.

Существует несколько способов борьбы с зудом. Если у вас зуд, необходимо избегать горячих ванн и душа, после душа смазывать кожу увлажняющими кремами, наносить охлаждающие гели (например, с ментолом) и коротко стричь ногти. Выбирайте одежду из натуральных тканей и следите за тем, чтобы не находиться слишком часто на солнце. Ваш врач может назначить противозудную терапию исходя из индивидуальных особенностей вашего организма и стадии заболевания.

Люди с ПБХ часто чувствуют сильную слабость, утомляемость, усталость. Это не является признаком запущенности заболевания — иногда люди на ранних стадиях чувствуют сильную усталость, в то время как другие, с более продвинутым заболеванием, ее не отмечают. Чтобы справиться с усталостью, необходимо полноценное и сбалансированное питание, адекватные физические упражнения и оптимальный режим сна. Некоторые сопутствующие заболевания (заболевание щитовидной железы, депрессия, анемия и т. д.) также могут проявляться усталостью. Ваш врач определит, насколько расширенное обследование вам необходимо в связи со слабостью и утомляемостью.

От сухости в глазах помогут искусственные слезы, а сухость во рту уменьшают жевательная резинка или леденцы, а также искусственная слюна.

Научно обоснованных данных, свидетельствующих о том, что какая-либо конкретная диета улучшает течение и исход ПБХ, не получено.

Следует избегать употребления биологически активных добавок с иммуностимулирующим эффектом, лекарственных трав, длительной инсоляции, некоторых физиотерапевтических процедур.

Трансплантация печени рассматривается в тех случаях, когда медикаментозное лечение уже не способно в достаточной степени контролировать течение заболевания и произошло серьезное и необратимое повреждение печени (декомпенсированный цирроз печени).

ПБХ не является противопоказанием для беременности, и пациентки с ПБХ обычно не имеют проблем с зачатием ребенка. Риск осложнений со стороны матери и плода несколько повышен по сравнению со здоровыми женщинами, но самопроизвольные выкидыши встречаются лишь у 5% беременных. Пациентки должны продолжать принимать урсодезоксихолевую кислоту во время беременности и грудного вскармливания, это безопасно для будущего ребенка.

Строгое выполнение врачебных рекомендаций и регулярное врачебное наблюдение являются залогом успешного лечения и повышения продолжительности жизни.

Приложение Г1-Г1Ч. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты

состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

Приложение Г1. Классификация степени тяжести ЦП по Чайлд — Тюркотт — Пью

(СНПй — ТигсоИе — Ри§Ь)

Название на русском языке: Классификация степени тяжести цирроза печени по Чайлд —

Тюркотт — Пью (СЫШ — Тигсойе — Ри§Ь).

Оригинальное название: СЫШ — Тигсойе — Ри§Ь (СТР) зсоге.

Источник: СЫШ С.О., Тигсойе 1.0. 8иг§егу ап<1 рог!а1 Ьурейепзюп. 1УШ]ог РгоЫ СНп 8иг§.

1964;1:1-85; Ри§Ь К-РТ, Миггау-Ьуоп 1.М., Оа\Узоп IX., Ыейош М.С., \\ЫНатз К. Тгапзесйоп оР Ые оезорЬа^из Рог ЫееЫп§ оезорЬа§еа1 уапсез. Вг Д 8иг§. 1973;60(8):646-649. Ьйрз://<Зо1.ог§/10.1002/Ъ]з. 1800600817; Пигапб Р., Уа11а О. Аззеззтеп! оР 1Ье рго§поз1з оР С1ГгЬоз1з: СЫШ-Ри§Ь уегзиз МЕЫ). I Нерай>1. 2005;42(8ирр1. 1):8100-8107. Ьйрз://сШ1.ог§/10.1016/] ^Ьер.2004.11.015.

Т ип: ш кала оц енки .

Назначение: оценка прогностического класса цирроза печени.

Содержание (шаблон):

Показатель Баллы

1 2 3

Асцит Нет Небольшой Умеренный/большой

Энцефалопатия Нет Небольшая/умеренна Умеренная/выраженна я я

Уровень билирубина <2,0 2-3 >3,0 (мг/дл)

Уровень альбумина (мг/л) >3,5 2,8-3,5 <2,8

Удлинение ПВ (сек) 1-3 4-6 >6,0

Слюч (интерпретация):

Общее количество баллов Класс

5-6 А

7-9 В

10-15 С

1ояснения: класс А (хорошо компенсированная функция печени); выживаемость в течение года — около 100%; класс В (выраженные нарушения функции печени); выживаемость в течение года — около 80%; класс С (декомпенсация заболевания и функции печени); выживаемость в течение года — около 45%. При сумме баллов <5 средняя продолжительность жизни пациентов без ТП составляет 6,4 года, а при сумме >12 — 2 мес.

Приложение Г2. Парижские критерии АИГ/ПБХ

Источник: СЬагоиШегез О., \Уеп<Зит Б., 8егГа1у Ь., МоЛетЪаик 8., Козтогёис О., Роироп К.

Рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з-аи1о1ттипе ЬераПОз overlap зупёготе: сНшса1 РеаШгез апб гезропзе 1о Легару. Нера1о1о§у. 1998;28(2):296—301. ЬКрз://с1о1.ога/10.1002/Ьер.510280203.

Т и п : ш к ал а о ц е н к и (к р и т е р и и ).

Назначение: диагностика АИГ/ПБХ.

Содержание (шаблон):

1терии ПБХ при АИГ/ПБХ Критерии АИГ при АИГ/ПБХ

Активность ЩФ >2 ВПН и (или) ГГТ >5 Активность сывороточной АЛТ >5 ВГН. ВГН. Уровень сывороточного IgG >2 ВГН или Наличие АМА. наличие АГМА.

Характерная морфологическая картина: Гистологическая картина умеренного или типичные повреждения желчных протоков тяжелого пограничного гепатита (цветущие желчные протоки) (перипортальные или перисептальные лимфоцитарные ступенчатые некрозы) в биоптате

Ключ (интерпретация): Для постановки диагноза АИГ/ПБХ требуется выявить два из трех

критериев АИГ и два из трех критериев ПБХ.

Приложение ГЗ. М ЕЬБ (Мойе1 Гог Епд-8*а§е Ьгуег В 18еазе)

Мобе1 1о ргесНс! зигУ1Уа1 т раНеп1з \уПЬ епс1-з(:а§е Пуег сПзеазе (Мос1е1 Гог Епб-81а§е Ыуег 01зеазе, MELD).

И с т о ч н и к : К а т а й Р.8., \\Чезпег К..Н., МаПпсЬос М., Кгетегз XV., ТЬегпеаи Т.М., КозЬег§ С.Ь.

е1 а1. А шобе1 1о ргесНс* 5ипчуа1 т раНейз \уПЬ епб-з1:а§е Пуег сПзеазе. Нера1о1о§у. 2001 ;33(2):464—470. Ьйрз://скм.оге/10.1053/йер.2001.22172: 8Ьагта Р., 8сЬаиЬе1 О.Е., ОообпсЬ Т4.Р., Мепоп К..М. 8егит зосНит апб зигУ1Уа1 ЬепеГй оГ Пуег 1гапзр1ап1;аНоп. Ыуег ТгапзрП 2015;21(3):308—313. ЬПРз://с1о1.от/10.1002/Н.24063.

Т ип: м одель оц енки .

Назначение: оценка выживаемости при заболевании печени, определение показаний к ТП.

Содержание (шаблон):

MELD = (0,957 * 1п (креатинин сыворотки, мг/дл * 88,4') + 0,378 * 1п (билирубин сыворотки, мг/дл * 117,1042) + 1,120 * 1п (МНО) + 0,643) * 10 (при проведении гемодиализа как минимум дважды за последние 7 дней креатинин равняется 4,0 мг/дл)

MELD-Ка = MELD (оригинальный) + 1,32 * (137-натрий) — [0,033 * МЕЬБ (оригинальный) * (137-натрий сыворотки)]

1п — натуральный логарифм; МНО — международное нормализованное отношение.

1коэффициент пересчета креатинина из мг/дл в мкмоль/л.

2 коэффициент пересчета билирубина из мг/дл в мкмоль/л.

Значения <1 мг/дл (<88,4 мкмоль/л креатинина и <17,104 мкмоль/л билирубина) принимаются равными 1.

Ключ (интерпретация):

Количество баллов по шкале МЕЬБ и трехмесячная летальность: 40 и более — летальность 71,3%; 30-39 — летальность 52,6%; 20-29 — летальность 19,6%; 10-19 — летальность 6,0%; <9 — летальность! ,9%.

Приложение Г4. Шкалы оценки ответа на терапию УДХК** у пациентов с ПБХ

Г.4.1. Виды шкал оценки ответа на терапию УДХК** у пациентов с ПБХ

Время оценки ответа Шкалы Оцениваемые параметры на терапию (месяцы) Дихотомические шкалы ЩФ <3,0 вгн Париж I АСТ <2,0 ВГН Билирубин < ВГН ЩФ и АСТ <1,5 ВГН Париж II 12 Билирубин < ВГН Барселона Снижение ЩФ >40% или нормализация ЩФ Нормализация аномального билирубина и Роттердам (или) альбумина Майо ЩФ <2 ВГН Эхиме Снижение ГГТ >70% или нормализация ГГТ Торонто 24 Щ Ф< 1,67 х ВГН Системы непрерывной оценки

Возраст при начале терапии. Уровень ЩФ, ОЬОВЕ билирубина, альбумина и тромбоцитов через 12 месяцев терапии Базовый уровень альбумина и тромбоцитов. ЦК-РВС Уровень ЩФ, билирубина и АСТ (или АЛТ) через 12 месяцев терапии

Приложение Г4.2. Шкала оценки ответа на лечение при ПБХ «Париж I».

Название на русском языке: Шкала «Париж I».

Оригинальное название: Рапз-1.

Источник: СогресЬо! С., АЬепауоН Ь., КаЬаЫ И., СЬгёбеп У., Апбгёаш Т., 1оЬапе1 С. е! а1.

ВюсЬеппса1 гезропзе 1о игзобеохусЬоПс асШ апб 1оп§-1егш рго§поз15 ш рптагу ЬШагу с1ггЬоз18. Нера1о1о§у. 2008;48(3):871-877. Ьйрз://скн.ог§/10.1002/Ьер.22428.

Т и п : ш к а л а о ц е н к и (к р и т е р и и ).

Назначение: Оценка ответа на терапию УДХК** у пациентов с ПБЦ.

Содержание (шаблон): ЩФ <3,0 ВГН и АСТ <2,0 ВГН и билирубин в пределах нормы через

12 месяцев терапии УДХК**.

Ключ (интерпретация): Летальный исход или ТП наблюдались в 2,5 раза чаще у пациентов,

у которых через 1 год лечения было выявлено ЩФ >3 ВГН, АСТ >2 ВГН или уровень билирубина в сыворотке крови в пределах нормы.

Приложение Г4.3. Шкала оценки ответа на лечение при ПБХ «Париж II».

Название на русском языке: Шкала «Париж II».

Оригинальное название: Рапз-И.

Источник: СогресНо! С., СЬагоиШёгез О., Роироп К. Еаг1у рптагу ЬШагу С1ггЬоз1з:

ЫосЬегшса1 гезропзе 1о 1геа1:теп1 апб ргеФсбоп оГ 1оп§-1:егт ои!соте. 1 НераЫ. 2011 ;55(6): 1361—1367. Ьйрз://(1о1.ог§/10.1016/)оЬер.2011.02.031.

Т ип: ш кала оц енки .

Назначение: Оценка ответа на терапию УДХК** у пациентов с ПБЦ.

Содержание (шаблон): ЩФ и АСТ <1,5 ВГН и билирубин в пределах нормы через 12

месяцев терапии УДХК**.

Ключ (интерпретация): уровень ЩФ и АСТ <1,5 ВГН и билирубина в пределах нормы через

12 месяцев лечения позволяют выявить пациентов с ранней гистологической стадией, которые не нуждаются в назначении 2-й линии терапии ПБХ.

Приложение Г4.4. Шкала оценки ответа на лечение при ПБХ «Барселона».

Название на русском языке: Шкала «Барселона».

Оригинальное название: Вагсе1опа.

Источник: Рагёз А., СаЬаНепа Ь., Кобёз I. ЕхсеИеп! 1оп§-1егт зитуа1 т раПегНз \укЬ рптагу

ЫНагу с1ггЬоз1з апб ЫосЬегшса1 гезропзе 1о игзобеохусЬоНс АсИ. Оаз1гоеп1его1о§у. 2006; 130(3):715—720. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1053/).§аз1го.2005.12.029.

Т ип: ш кала оц енки .

Назначение: Оценка ответа на терапию УДХК** у пациентов с ПБЦ.

Содержание (шаблон): Снижение ЩФ >40% или нормализация ЩФ от исходного через

12 месяцев терапии УДХК**.

Ключ (интерпретация): Снижение уровня ЩФ менее чем на 40% от исходного через

12 месяцев лечения позволяет определить пациентов, которым необходимо назначить 2-ю линию терапии ПБХ/

Приложение Г4.5. Шкала оценки ответа на лечение при ПБХ «Роттердам».

Название на русском языке: Шкала «Роттердам».

Оригинальное название: Кокегбат.

И с т о ч н и к : Кшрег Е.М., Напзеп В.Е., бе Улез К.А., беп Оибеп-Ми11ег Г X V ., уап ОкгЬицзеп

Т.Г, Наа§зта Е.В. е1 а1.1шргоуеб рго§поз1з о? рабеп1з \уйЬ рптагу ЬШагу с1П*Ьоз13 1Ьа1 Ьауе а ЫосЬет1са1 гезропзе 1о игзобеохусЬоПс ас1б. Оаз1:гоеп1:его1о§у. 2009;136(4): 1281—1287. ЬПрз://бо1.ог§/10.1053^.§аз1го.2009.01.003.

Т ип: ш кала оц ен ки .

Назначение: Оценка ответа на терапию УДХК** у пациентов с ПБХ.

Содержание (шаблон): Нормализация аномального билирубина и (или) альбумина через

12 месяцев терапии УДХК**.

Ключ (интерпретация): Долгосрочный прогноз, независимо от тяжести заболевания,

улучшается, если лечение УДХК** приводит к нормализации ранее аномальных концентраций билирубина и (или) альбумина.

Приложение Г4.6. Шкала оценки ответа на лечение при ПБХ «Мейо».

Название на русском языке: Шкала «Мейо».

Оригинальное название: Мауо.

Источник: МошаЬ И., ЗПуепа М.О., богдепзеп К., 8шакоз Е., Ыпбог КТ). 0рбгш2т§

ЫосЬегшса1 тагкегз аз епброййз Гог сПшса1 1па1з 1п рптагу ЬШагу с1ггЬоз1з. Ыуег 1п1. 2012;32(5):790-795.Ь«рз://бо1.ог§/10.1111/|. 1478-3231.2011.02678.x.

Тип: шкала оценки.

Назначение: Оценка ответа на терапию УДХК** у пациентов с ПБЦ.

Содержание (шаблон): снижение ЩФ <2 ВГН через 6 месяцев терапии УДХК**.

Ключ (интерпретация): Отсутствие снижения уровня ЩФ <2 ВГН через 6 месяцев лечения

позволяет определить пациентов, которым необходимо назначить 2-ю линию терапии ПБХ.

Приложение Г4.7. Шкала оценки ответа на лечение при ПБХ «Эхиме».

Название на русском языке: Шкала «Эхиме».

Оригинальное название: ЕЫте.

И с т о ч н и к : Агето1о N.. АЬе М., Мига1а V ., Шаза У., Натаба М., Ма1зиига В., Опр М. Еаг1у

ЫосЬегшса! гезропзе 1о игзобеохусЬоНс асЫ ргеб1с!з зутр1от беуе1ортеп1: т рабеп1з \уйЬ азутрФ табс рптагу ЫНагу с1ггЬоз1з. б Оаз1гоеп1:его1. 2009;44(6):630-634. Ь«рз://бо1.ог§/10.1007/з00535-009-0051-9.

Т ип: ш кала оц ен ки .

Назначение: Оценка ответа на терапию УДХК** у пациентов с ПБХ.

Содержание (шаблон): Снижение ГГТ >70% или нормализация ГГТ через 6 месяцев

терапии ПБХ.

Ключ (интерпретация): Уровень ГГТ более 70% от исходного через 6 месяцев лечения

позволяет определить пациентов, которым необходимо назначить 2-ю линию терапии ПБХ.

Приложение Г4.8. Шкала оценки ответа на лечение при ПБХ «Торонто».

Название на русском языке: Шкала «Торонто».

Оригинальное название: ТогоШо.

Источник: Киша§1 Т., ОшпсН М., ИзсЬег 8.Е., АгепоуюЬ Т., АЬёаНап К., СоИезси С. е! а1.

ВазеПпе бисЮреша апб 1геа1шеп<: гезропзе ргесНс! 1оп§-1егтп Ы51о1о§юа1 рго§геззюп т рптагу ЫНагу с1ггЬоз18. Ат I Оаз1гоеп1;его1. 2010; 105(10):2186—2194. Ь«рз://<1о1.ог§/10.103 8/а)§.2010.216.

Т ип: ш кала оц енки .

Назначение: Оценка ответа на терапию УДХК** у пациентов с ПБЦ.

Содержание (шаблон): ЩФ <1,67 ВГН через 24 месяца терапии УДХК**.

Ключ (интерпретация): Уровень ЩФ >1,67 ВГН через 24 месяца лечения позволяет

определить пациентов, которым необходимо назначить 2-ю линию терапии ПБХ.

Приложение Г4.9. Глобальная оценка результатов лечения при ПБХ (СЬОВЕ).

Название на русском языке: Глобальная оценка результатов лечения печени (ОШВЕ).

Оригинальное название: ТЬе ОШ ВЕ (ТЬе 01оЬа1 Аззеззтеп! о! 1дуег Ои1сотез) зсоге Рог

рабегДз у/кЬ Рптагу ВШагу СЬо1ап§Шз (РВС).

И с т о ч н и к : Ь аттегз АУЛ., НпзсЬйеЫ О.М., СогресЬо! С., Иеуепз Р., Ыпбог К.Б., 1апззеп Н.Ь.

е! а1. ОеуеЬртеп! апб УаПбабоп о! а 8согт§ 8уз1ет 1о РгесИс! Ои1сотез оГ Ра11еп1з \УкН Рптагу ВШагу С1ггЬоз1з Кесе1У1п§ ИгзобеохусЬоНс Ас1с1 ТЬегару. Оаз1:гоеп1:его1о§у. 2015;149(7):1804—1812.е4. Ьйрз://<1о1.ог§/10.1053/).§аз1го.2015.07.061.

Тип: шкала оценки.

Назначение: для выявления пациентов с высоким риском для более тщательного

наблюдения и терапии 2-й линии, а также пациентов с низким риском, которые потенциально могут наблюдаться в рамках первичной медицинской помощи.

Содержание (шаблон): ОШВЕ зсоге = (0,044378 х возраст на момент начала терапии

УДХК** + 0,93982 * 1п (кратность билирубина ВГН через 1 год наблюдения)) + (0,335648 х 1п (кратность ЩФ ВГН через 1 год наблюдения)) - 2,266708 х кратность альбумина НГН

через 1 год наблюдения - 0,002581 х количество тромбоцитов на Ю9/л через 1 год наблюдения) + 1,216865.

Ключ (интерпретация): Вероятность выживания без ТП через 3, 5, 10 и 15 лет наблюдения

вычисляется в процентах и сравнивается со средней выживаемостью популяции, сопоставимой по возрасту и полу. Оценка производится через 1 год терапии УДХК**.

Приложение Г4.10.1Ж-РВС калькулятор риска

Название на русском языке: Великобританский-ПБХ (1Ж-РВС) калькулятор шкалы риска.

Оригинальное название: 1Ж-РВС (Шкес! Кт§<Зот р п т а гу ЬШагу сЬо1ап§Шз) Шзк 8соге

Са1си1а1ог.

И сточник: СагЬопе М., 8Ьагр 8.1., Р1аск 8., Рахппайаз О., 8р1езз К., Аб§еу С. е! а1. ТЬе 1ЖРВС пзк зсогез: Оепуабоп апс! уаНбайоп оГ а зсопп§ зуз1еш Рог 1оп§-1егш ргеФсйоп оГ епбз1а§е Нуег Шзеазе т р п т а гу ЬШагу сЬо1ап§Шз. Нера1о1о§у. 2016;63(3):930-950. Ьирз://с1о1.ог§/10.1002/Ьер.28017.

Тип: шкала оценки.

Назначение: для выявления пациентов с высоким риском для более тщательного

наблюдения и терапии 2-й линии, а также пациентов с низким риском, которые потенциально могут наблюдаться в рамках первичной медицинской помощи.

Содержание (шаблон): 1Ж-РВС = 1 - базовая функция выживания А ехр(0.0287854 х [ЩФ

исходная и через 12 мес. лечения х ВГН - 1.722136304] - 0.0422873 х [{(АЛТ там, где это было возможно, в противном случае — АСТ, исходный уровень и через 12 мес. лечения х ВГН/10)А-1} - 8.675729006] + 1.4199 х [1п{общий билирубин мес. лечения х ВГН/10} + 2.709607778] - 1.960303 х [альбумин исходный х НГН - 1.17673001] - 0.4161954 х [тромбоциты исходные х НГН - 1.873564875]).

Ключ (интерпретация): для оценки риска (выраженного в процентах) того, что у пациента

с ПБХ, получающего лечение УДХК (УДХК**), разовьется печеночная недостаточность, требующая трансплантации печени, в течение 5, 10 или 15 лет с момента постановки диагноза.

Приложение Г4.11. Шкала предполагаемого ответа на УДХК** (11К8)

Шкала предполагаемого ответа на УДХК** (1Ж8) ЩФ <1,67 ВГН.

Название на русском языке: Шкала предполагаемого ответа на УДХК**.

Оригинальное название: 1ГОСА Кезропзе 8соге (1Ж8).

Источник: СагЬопе М., КагсИ А., Р1аск 8., Сагр1по О., УагуагороиЬи N.. ОаугПа С. е! а1.

Рге1геа1:теп1 ргеФсбоп оГ гезропзе 1о игзос!еохусЬоПс асгс! т рптагу ЬШагу сЬо1ап§Шз: ёеуеЬртеп! апб уаНбабоп оГ Фе ГГОСА Кезропзе 8соге. Ьапсе! Оаз1гоеп1его1 Нераю1. 2018;3(9):626—634. Ьйрз://с!о1.ог§/10.1016/82468-1253(18)30163-8.

Т ип: ш кала оц енки .

Назначение: Оценка ответа на терапию УДХК** у пациентов с ПБЦ.

Содержание (шаблон): ЩФ <1,67 ВГН через 12 недель терапии УДХК**.

Ключ (интерпретация): уровень ЩФ >1,67 ВГН через 12 месяцев лечения позволяет

определить пациентов, которым необходимо назначить 2-ю линию терапии ПБХ.

Приложение Г5. Шкала «альбумин — билирубин» (АЬВ1)

Название на русском языке: Шкала «альбумин — билирубин» (АЬВ1).

Оригинальное название: ТЬе аШшшп-ЪШгиЫп (АЬВ1) зсоге.

Источник: М шзоп РД., ВегЬапе 8., Ка§еЬауазЫ С., 8а1ошига 8., Теп§ М., Кееуез Н.Ь. е! а1.

Аззеззтеп! оГ Нуег Рипсбоп т рабеп1з лл/11Ь Ьера1осе11и1аг сагстоша: а пеуу еу1с1епсе-Ьа8ес1 арргоасЬ-Ше АЬВ1 §гас!е. I С1т Опсо1. 2015;33(6):550—558. Ьйрз://с1о1.ог§/10.1200ЯС0.2014.57.9151.

Т ип: ш кала оц енки .

Назначение: для выявления пациентов с высоким риском для более тщательного

наблюдения.

Содержание (шаблон): 0,66 х 1о§ю [общий билирубин (мкмоль)] - 0,085 х [альбумин (г/л)].

На основании этого расчета пациенты могут быть разделены на три класса: 1-я степень (<- 2,60), 2-я степень (>-2,60, но <—1,39) и 3-я степень (>-1,39).

Ключ (интерпретация): пятилетняя суммарная выживаемость без применения ЛТ у

пациентов 1, 2 и 3-й групп по шкале АЬВ1 составила 97,2; 82,4 и 38,8% соответственно.

Приложение Гб. Модель выживаемости Мейо

Название на русском языке: Модель выживаемости Мейо.

Оригинальное название: Мауо рпшагу ЬШагу спткшз зигУ1уа1 гпоёе!.

Источник: Июкзоп Е.К., ОгатЬзсЬ Р.М., Р1етт§ Т.К., Р1зЬег ЬХ)., ЬапдлуоЛЬу А. Рго§поз1з

т рптагу ЬШагу сйтЬозхз: тос1е1 Рог «Решзюп т а к т § . Нера*о1о§у. 1989; 10(1): 1—7. Ьйрз://ск>1.ог§/10.1002/Ьер. 1840100102.

Тип: шкала оценки.

Назначение: оценка выживаемости, решение вопроса о включении в лист ожидания ТП.

Модель Мейо (К = 0,039 х возраст в годах + 0,871 х 1п (билирубин в мг/дл) + 0,859 х отеки - 2,53 х 1п (альбумин в мг/дл) + 2,38 х 1п (протромбиновое время в секундах)).

Ключ (интерпретация): Критерий внесения в лист ожидания ТП для больных ПБХ по шкале

Мейо >7,8.

Приложение Г7. Шкала оценки усталости (РА8).

Название на русском языке: Шкала оценки усталости.

Оригинальное название: РАТЮ11Е А88Е88МЕ1МТ 8САЬЕ (РА8).

Назначение: для выявления и оценки симптома слабости/усталости/утомляемости

Содержание (шаблон)

Никогда — всегда Вопрос

1 2 3 4 5 Меня беспокоит усталость

1 2 3 4 5 Я очень быстро устаю

1 2 3 4 5 Я не делаю много дел в течение дня

1(5) 2(4) 3(3) 2(4) 1(5) У меня достаточно энергии для повседневной жизни

1 2 3 4 5 Я чувствую физическое истощение

1 2 3 4 5 Мне трудно начать что-нибудь делать

1 2 3 4 5 Мне трудно думать четко и ясно

1 2 3 4 5 У меня нет никакого желания что-нибудь делать

1 2 3 4 5 Я чувствую умственное истощение

1(5) 2(4) 3(3) 2(4) 1(5) Когда я делаю чтонибудь, я могу довольно хорошо сконцентрироваться

Ключ (интерпретация): Результаты опросника подсчитываются суммированием баллов,

при этом в п. 4 и 10 баллы начисляются в обратном порядке — от 5 до 1. Значения по опроснику могут колебаться от 10 до 50 баллов. Чем выше балл, тем выше степень усталости. При показателе 22 балла и выше можно говорить о наличии у пациента синдрома патологической усталости